Lettre hebdomadaire :
30 novembre - 6 décembre
Niveau de difficulté :
Quels sont les vaccins en essai clinique phase III ?
En décembre 2019, l’apparition d’un nouveau coronavirus appelé SARS-CoV-2 pour « Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 » a causé la pandémie mondiale que l’on connaît aujourd’hui. Il existe bien d’autres coronavirus capables d’infecter l’homme, dont 4 sont saisonniers : 229E, NL63, OC43 et HKU1. Pour des raisons peu connues pour le moment, l’immunité liée à ces virus saisonniers ne dure que peu de temps, allant de 80 jours à quelques années, rendant ainsi les réinfections possibles. Chez le SARS-CoV-2, il semble que des réinfections sont possibles chez certains patients.
Avec le nombre grandissant de patients infectés par le SARS-CoV-2, il est nécessaire d’étudier les réponses immunitaires que celui-ci entraîne. Ainsi, les capacités neutralisantes des anticorps (immunité humorale), mais aussi la réponse des lymphocytes T (immunité cellulaire), pourraient avoir un lien avec le degré de sévérité d’infection.
Immunité humorale et immunité cellulaire
L’immunité humorale et l’immunité cellulaire sont 2 types d’immunité adaptative. L’immunité humorale neutralise les pathogènes extracellulaires grâce aux anticorps produits par les lymphocytes B (LB). L’immunité cellulaire permet l’élimination des pathogènes intracellulaires grâce aux lymphocytes T (LT). Les LT CD4+ permettent l’activation d’autres acteurs de l’immunité, notamment les macrophages qui détruisent les pathogènes qu’ils ont ingérés. Les LT CD8+ détruisent les cellules infectées.
Certains des anticorps produits (par la réponse humorale), suite à une infection par le SARS-CoV-2, sont dirigés contre la protéine de surface du virus appelée Spike. Ils vont empêcher l’infection des cellules humaines exprimant la protéine ACE que le virus détourne pour infecter, en faisant compétition avec ce que l’on appelle le RBD du virus pour « Receptor Binding Domain ». Ces anticorps neutralisants peuvent être produits après une infection ou vaccination et peuvent devenir de bons biomarqueurs de l’efficacité de la réponse immunitaire. La grande majorité des patients COVID-19 ont des anticorps (IgM, IgA et IgG) spécifiques du SARS-CoV-2 quelques jours seulement après l’infection. Cela suggère que ces anticorps pourront entraîner une réponse protectrice contre le virus.
Or, ces productions semblent varier selon le degré de sévérité d’infection. Ainsi, chez les patients ayant une infection modérée, une diminution de la production d’IgG spécifique du RBD du virus a pu être mis en évidence dans les 2 à 4 mois qui suivent l’infection. Ces résultats suggèrent donc que la réponse humorale ne dure pas chez ces patients. Cependant, chez les patients présentant une forme sévère, il a été possible de mettre en évidence une plus grande production d’IgG et IgM spécifiques pour la nucléocapside du virus.
Des interrogations demeurent toutefois. Ainsi, il n’a pas été possible de corréler la concentration d’anticorps neutralisants au degré de sévérité du COVID-19, suggérant que l’immunité cellulaire semble aussi jouer un grand rôle dans les défenses contre le SARS-CoV-2. Ai, on a repéré que les lymphocytes T spécifiques pour le SARS-CoV-2 produisent plus d’enzymes responsables de la mort cellulaire en présence d’antigènes viraux. Dans certaines études, il a été possible de corréler l’augmentation de lymphocytes T spécifiques du SARS-CoV-2 avec le degré de sévérité d’infection. Cependant, le rôle de l’immunité cellulaire dans la protection contre le SARS-CoV-2 n’est, pour le moment, pas très clair. Un équilibre entre réponse humorale et cellulaire pourrait offrir une protection optimale. La création d’un vaccin contre le SARS-CoV-2 est désormais cruciale pour sortir de cette pandémie.
Les différentes phases de développement des vaccins sont les suivantes :
Le développement d’un vaccin requiert différentes phases avant sa commercialisation : la recherche scientifique initiale (sur l’agent pathogène et la réponse immunitaire de l’hôte) ; les essais précliniques (in vitro en laboratoire et sur des animaux) ; les essais cliniques (chez l’homme, en 3 phases avec des effectifs croissants) ; l’AMM (Autorisation de Mise sur le Marché) délivrée par les autorités de santé ; les études post-commercialisation (suivi des effets indésirables à long terme).
Actuellement, plusieurs vaccins candidats sont en cours de développement. Ils sont fondés sur :
- les acides nucléiques
- des virus inactivés
- des virus vivants atténués
- des protéines du virus
- des virus anodins « porteurs » (ex : Adénovirus)
On peut en détailler l’état d’avancement :
Astrazeneca
L’université d’Oxford et la société AstraZeneca ont mis en place un vaccin utilisant un adénovirus qui contient la portion du code génétique du SARS-CoV-2 codant pour la protéine de surface Spike. Le vaccin a montré un effet protecteur chez plusieurs primates non-humains et une production d’anticorps contre la protéine Spike chez les patients testés en phase I et II d’essai clinique. La phase III a commencé en août 2020 avec plus de 30 000 participants, mais elle a été interrompue suite à la maladie d’un des participants (maladie immunitaire inflammatoire).
Moderna
La société Moderna a mis en place un vaccin utilisant directement l’ARN du virus qui code pour la protéine Spike. Chez ces patients en phase I et II, il a été possible d’observer une augmentation d’anticorps neutralisants, après l’injection de 2 doses, similaire à la réponse observée chez des patients convalescents. De la même manière, il a aussi été possible d’observer l’apparition d’une réponse immunitaire cellulaire (induction de cellules Th1). La phase III a commencé en août 2020, avec plus de 30 000 participants. Bien qu’encore en cours d’étude, ce vaccin prometteur serait, pour le moment, efficace à plus de 92%.
Pfizer et BioNtech
Ces deux sociétés ont beaucoup fait parler d’elles ces dernières semaines[1]. Développant aussi deux vaccins utilisant l’ARN du virus, on a constaté en phases I et II une augmentation de la production d’IgG spécifique du RBD, niveau similaire à celui trouvé chez des patients convalescents. Les deux vaccins ont présenté les mêmes niveaux d’augmentation d’anticorps neutralisants. Cependant, comme l’un d’eux semblait conduire à des réponses T plus larges, celui-ci a été choisi pour être testé en phase III.
Johnson&Johnson
La société Johnson&Johnson utilise quant à elle un virus vivant dont la réplication a été rendue inapte. Ce vaccin, chez le macaque, a conduit à une forte production d’anticorps neutralisants et a conféré une protection contre le SARS-CoV-2. En essai phase III depuis septembre 2020, les détails de l’étude n’ont pas encore été rendus publics.
Gamaleya
Le centre de recherche Gamaleya, basé en Russie, a publié des résultats pour les phases I et II de son essai clinique sur un vaccin utilisant deux types d’adénovirus appelé Sputnik V[2]. Chez les patients, il a été possible d’observer une augmentation d’anticorps neutralisants spécifiques du RBD du SARS-CoV-2, et ceci jusqu’à 2 fois plus par comparaison avec des patients convalescents. Une réponse cellulaire a aussi pu être mis en évidence, avec un pic 28 jours après vaccination. La phase III de cet essai devrait concerner plus de 40 000 participants.
CanSino Biologics
La société chinoise CanSino Biologics utilise aussi un vaccin fondé sur un adénovirus. En phase I et ll, une augmentation (x4) d’anticorps neutralisants a pu être mise en évidence. On l’observe chez 75% des patients ayant reçu la plus forte dose 14 jours après vaccination contre 31% chez ceux ayant reçu une dose intermédiaire. La phase III inclut plus de 40 000 personnes mais les résultats de cette étude n’ont pas encore été publiés.
Sinovac Biotech
Ce vaccin, appelé CoronaVac, utilise un virus inactivé chimiquement. En phase I et II, on a observé chez eux une augmentation d’anticorps neutralisants. Aucune information n’a été publiée concernant la réponse cellulaire que ce vaccin pourrait impliquer. Il a été autorisé en Chine, en juillet 2020, bien avant le début de la phase III de l’essai clinique. Cette autorisation a permis à plus de 90% des employés de la société de recevoir le vaccin. La phase III a été lancée au Brésil et en Indonésie, avec l’intention d’inclure au Brésil plus de 9000 personnels hospitaliers.
Sinopharm
La société Sinopharm a développé deux vaccins qui utilisent aussi le virus inactivé. Pour le premier vaccin, en phases I et II, il a été possible de mettre en évidence les mêmes concentrations d’anticorps neutralisants chez les patients vaccinés que chez les convalescents, bien qu’aucun comparateur n’ait été inclus dans l’étude. Aucune réponse cellulaire ne semble avoir été provoquée par ce vaccin. En juillet 2020, la phase III a commencé avec plus de 20 000 participants. En août 2020, la société a révélé avoir déjà administré le vaccin au personnel hospitalier et aux personnes à risques. Concernant le second vaccin, la phase III comprend seulement 9 000 participants et a reçu une autorisation de la part des Emirats Arabes pour vacciner le personnel hospitalier.
Il reste encore beaucoup à apprendre sur l’immunité induite par les coronavirus, de manière générale, et tout particulièrement dans les cas d’infection par le SARS-CoV- 2. Cependant, les avancées réalisées cette année sur le COVID-19 prouve l’efficacité du monde de la recherche. L’élaboration de différents vaccins n’est pas faite en vain : ils pourront avoir des effets disparates selon les populations (enfants, femmes enceintes, nourrissons, personnes immunodéficientes, séniors) et conduire à une immunité plus efficace.
[1]Lettre hebdomadaire News-COVID-19.info 16-22 novembre 2020
