Lettre hebdomadaire :
19-25 Avril 2021
Niveau de difficulté :
Le vaccin Pfizer serait moins efficace contre le variant sud-africain
Les variants du SARS-CoV-2 ont rapidement supplanté la première souche de Wuhan et ont un pouvoir de transmission accru. Le premier à avoir émergé est le D416G, avec une mutation qui améliore l’interaction de Spike avec son récepteur ACE2, mais qui ne permet pas d’échapper aux anticorps neutralisants (voir lettre News-COVID-19.info 8-14 Mars 2021). Plus récemment sont apparues des mutations et des délétions dans les domaines RBD (Receptor Binding Domain) et N-terminal de Spike, donnant naissance aux variants anglais (B1.1.7), sud-africain (B.1.351) et à deux lignées brésiliennes (P1 et P2). De récentes études suggèrent que ces mutations sont sélectionnées in vivo par la pression de sélection des anticorps neutralisants induits par la souche initiale. Ces variants ont des sensibilités différentes à ces anticorps et pourraient potentiellement échapper à la réponse immunitaire. La plupart des travaux sur ce sujet utilise des systèmes viraux dérivés, et plus rarement les virus authentiques : ce qui peut introduire des biais, car des mutations situées ailleurs que sur Spike, notamment sur les protéines non structurales, pourraient aussi augmenter la propagation virale ou la sensibilité aux anticorps.
Pour remédier à cela, des chercheurs de l’Institut Pasteur de Paris ont comparé la sensibilité des souches virales D416G, B.1.1.7 et B.1.351 authentiques aux anticorps neutralisants. Pour ce faire, les virus ont été isolés chez des patients, séquencés puis amplifiés in vitro. En parallèle, les sérums de 25 patients COVID-19 convalescents et non vaccinés (sang dénué de cellules et de facteurs de coagulation contenant des mélanges d’anticorps dont les neutralisants) ont été prélevés à 3 et 6 mois après la déclaration des symptômes. En utilisant un système d’infection in vitro (S-Fuse GFP), ils ont montré que les souches D416G (référence) et B.1.1.7 ont la même sensibilité aux anticorps après 3 ou 6 mois, alors que le B.1.351 est 5 à 10 fois moins sensible. Ils ont confirmé ces observations sur une cohorte supplémentaire de 30 patients, 9 mois après l’infection : les taux d’anticorps neutralisants sont 6 fois inférieurs et 40% des sérums ne neutralisent pas le B.1.351.
Après avoir adapté leur système pour la cytométrie de flux, ils ont analysé ces mêmes sérums, les 2 anticorps monoclonaux (purifiés et ayant chacun une cible unique) et l’ACE2 soluble et ils ont évalué leur capacité à se fixer aux protéines Spike des 3 souches. Si l’anticorps mAb102 le fait de manière identique aux trois Spike, le mAb48 se fixe moins bien au B.1.1.7, mais pas du tout au B.1.351. Globalement, les sérums reconnaissent de manière identique les 3 Spike, avec une légère chute pour le B.1.351 dans les prélèvements tardifs. La fixation d’ACE2 sur Spike du B.1.1.7 est beaucoup plus forte que pour le B.1.351, mais toutes deux supérieures à celle du D416G. Ainsi la capacité à se fixer à Spike ne reflète pas la capacité à neutraliser.
Ils ont itéré ensuite cette approche avec les prélèvements de 19 personnels soignants vaccinés (Pfizer Cominarty; non infectés auparavant) de 2 à 6 semaines après la 1ère dose, la seconde injection étant réalisée à la 3ème semaine. Le D416G est neutralisé à la semaine 2, le B.1.1.7 à la semaine 3, mais moins efficacement, et le B.1.351 à la semaine 4 (il faut donc une 2ème injection), à un niveau inférieur aux 2 autres. Trois semaines après la 1ère dose, 63% des sérums neutralisent le D416G, 38% le B.1.1.7, et aucun le B.1.351. Trois semaines après la seconde injection (semaine 6), le taux d’anticorps augmente notablement et 92% des échantillons sont capables de neutraliser le D416G et le B.1.1.7, et 77% le B.1.351, mais avec des taux d’anticorps beaucoup plus faibles. De manière surprenante, les anticorps neutralisants ne sont pas détectés dans les muqueuses nasales des personnes vaccinées, alors que les taux sanguins sont satisfaisants. Le vaccin de Pfizer ne développe donc pas une réponse-anticorps précoce au niveau des muqueuses oro-nasales.
C’est ce qu’on peut représenter ainsi :
Cette étude comporte certaines limites sur lesquelles les chercheurs continuent de travailler : les cohortes sont de petites tailles, le temps d’analyse post-vaccination est court et on ne s’est pas penché sur la réponse cellulaire. Pourtant, en utilisant des virus authentiques, elle apporte un éclairage essentiel sur le vaccin de Pfizer qui induit une réponse neutralisante efficace contre le D416G et le B.1.1.7, dès 2 semaines après la 1ère injection. Mais, pour le B.1.1.7 et B.1.351, il existe un délai d’apparition et les anticorps sont moins présents.
Cette étude souligne l’importance de la seconde dose de Pfizer qui augmente largement le taux d’anticorps et montre qu’un taux élevé est crucial pour être protégé des variants. Le vaccin de Pfizer n’empêchera pas de subir une infection oro-nasale, mais bloquera la diffusion du virus dans les voies respiratoires inférieures et évitera donc un COVID-19 sévère. Mais sur le long terme, lorsque ce taux global va chuter, les anticorps capables de neutraliser le B.1.351 pourraient être en nombre insuffisant pour empêcher une réinfection par ce variant, qui est nettement (14 fois) moins sensible aux anticorps neutralisants, induits par le vaccin, que la souche d’origine. La mutation E484K, qui permet au B.1.351 et au P1 d’échapper à la neutralisation, a récemment été détectée en Angleterre dans une lignée B.1.1.7, ce qui représente une sérieuse menace pour la population immunisée.
