Des nanocorps encore plus efficaces

Si des vaccins contre le SARS-CoV-2 existent bien, ils ne sont cependant pas efficaces pour les patients immunodéprimés, par exemple. D’autres prophylaxies ou thérapeutiques sont donc nécessaires pour les personnes à haut-risque. Les anticorps neutralisants thérapeutiques peuvent constituer une alternative. Toutefois, leur production est compliquée et coûteuse. De plus, ces anticorps « conventionnels » peuvent, dans certains cas, faciliter l’infection comme cela a déjà été décrit pour le SARS-CoV-2. On pourrait cependant leur substituer des nanocorps qui constitueraient une solution supplémentaire.

Les nano-anticorps ou nanocorps sont de petits anticorps dérivés des anticorps des camélidés (notamment le lama), possédant une architecture plus simple (voir lettre news-COVID-19.info du 28 Décembre au 3 Janvier 2021). Ils sont monomériques (composés d’une seule molécule) et peuvent se lier à un antigène. Leur taille permet d’atteindre des cibles inaccessibles par les anticorps thérapeutiques classiques. Ils ont également l’avantage d’être plus simple à produire (dans des bactéries), plus stables et donc moins chers.

Comment ces nanocorps agissent-ils ? Un grand nombre d’anticorps se lie au domaine RBD de la protéine virale de surface Spike (S), empêchant la liaison protéine S-récepteur cellulaire ACE2 et bloquant ainsi l’entrée de la particule virale dans la cellule. Le domaine RBD (Receptor Binding Domain) est la région de liaison au récepteur ACE2. La protéine S est homotrimérique (assemblage de 3 protéines S) et possède une certaine flexibilité lui permettant de se trouver dans 2 conformations : une conformation « fermée » qui rend le site de liaison au récepteur cellulaire peu accessible et une conformation « ouverte » qui rend le site accessible au récepteur cellulaire mais également aux anticorps neutralisants (voir lettre news-COVID-19.info du 18-24 Janvier 2021). Lorsque la liaison protéine S-récepteur ACE2 a lieu, la protéine S change de conformation permettant de déclencher la machinerie de fusion des membranes virale et cellulaire pour l’entrée du virus dans la cellule.

Une étude réalisée par des chercheurs allemands et américains vient de permettre l’identification de 4 nanocorps, capables de se fixer à ce domaine, grâce à l’immunisation d’alpagas. Ces nanocorps ciblent 2 épitopes, distincts de RBD, déterminés grâce à des techniques d’imagerie comme la cristallographie aux rayons X ou la cryo-microscopie électronique. Ces scientifiques se sont demandé si ces 4 nanocorps  pouvaient avoir un effet synergique. Ils ont alors étudié un mélange de 2 nanocorps et ont observé que si le mélange contient 2 nanocorps ciblant le même épitope, il n’y avait pas d’effet synergique. En revanche, si les 2 nanocorps ciblent 2 épitopes différents, la neutralisation du virus est deux fois plus efficace.

Les chercheurs ont ensuite réalisé différentes constructions de nanocorps multivalents (assemblage de plusieurs nanocorps). Ils en ont développé 2 classes et ont observé qu’ils avaient une efficacité cent fois supérieures aux nanocorps non assemblés. Certains nanocorps multivalents, fusion de deux nanocorps identiques, ciblent le domaine RBD et empêchent sa liaison avec le récepteur cellulaire ACE2 et donc l’entrée du virus dans la cellule. D’autres nanocorps biparatopiques (issus de la fusion de 2 nanocorps ciblant chacun un épitope unique d’un même antigène) reconnaissent une conformation post-fusion de la protéine S, sans avoir enclenché le mécanisme de fusion des membranes. De plus, l’utilisation de ces nanocorps biparatopiques permet de retarder la sélection de variants viraux résistants à ce traitement.

Pour ces différentes raisons, les nanocorps pourraient constituer une alternative sérieuse comme traitement contre le SARS-CoV-2.