Lettre hebdomadaire :
du 28 Décembre au 3 Janvier 2021
Niveau de difficulté :
Des lamas pour guérir la COVID-19 ?
Le SARS-CoV-2 comporte à sa surface la protéine Spike, responsable de l’entrée du virus dans la cellule. Cette protéine est composée de 2 parties : le domaine S1 qui se lie au récepteur cellulaire ACE2, et le domaine S2 qui catalyse la fusion des membranes virales et cellulaires pour rentrer dans la cellule. Le domaine S1 peut se retrouver dans deux conformations : une qui rend accessible le domaine de liaison au récepteur cellulaire, et une autre qui le rend inaccessible. La liaison protéine Spike-récepteur cellulaire déclenche un changement de conformation du domaine S2, indispensable à l’entrée du virus dans la cellule.
Actuellement, il n’existe pas de traitement efficace contre la COVID-19 et l’immunité à long terme des vaccins développés reste encore à prouver. Il est donc nécessaire de trouver de nouvelles approches thérapeutiques. Une des stratégies pour empêcher le SARS-CoV-2 d’entrer dans les cellules est de bloquer la liaison protéine Spike-récepteur cellulaire. Bien que les anticorps monoclonaux thérapeutiques peuvent être un moyen de bloquer cette interaction, ils restent chers à produire (dans des cellules de mammifères) et difficiles à administrer (par voie intraveineuse). De plus, de fortes doses sont nécessaires car peu d’anticorps passent la barrière épithéliale des muqueuses respiratoires.
En revanche, les nanocorps peuvent être une bonne alternative. Ce sont de petits anticorps dérivés des anticorps des camélidés (notamment le lama), possédant une architecture plus simple. Ils sont monomériques (composés d’une seule molécule) et peuvent se lier à un antigène. Leur taille permet d’atteindre des cibles inaccessibles par les anticorps thérapeutiques classiques. Ils ont également l’avantage d’être plus simple à produire (dans des bactéries) et plus stables.
Dans une première étude réalisée par Michael Schoof et collaborateurs, 21 nanocorps se liant à la protéine Spike ont été identifiés. Ils sont de 2 types : des nanocorps de classe I se liant uniquement au domaine de liaison au récepteur cellulaire ACE2 de la protéine Spike, et ceux de classe II, ne se liant pas seulement à ce domaine (ciblent d’autres épitopes de la protéine Spike). Les nanocorps de classe I ont permis de bloquer totalement la liaison Spike-ACE2, contrairement à ceux de classe II, qui permettent seulement de réduire de façon modérée cette liaison. On a aussi montré dans cette étude que multimériser ces nanocorps (lier deux ou trois nanocorps) permettait d’augmenter leur efficacité de liaison à la protéine Spike, et donc leur capacité de neutraliser l’entrée de la particule virale. De plus, coupler les deux classes de nanocorps permettrait d’augmenter l’efficacité de neutralisation du virus. Enfin, la stabilité de ces nanocorps présenterait l’avantage de pouvoir les lyophiliser et les administrer par aérosols.
Dans une deuxième étude réalisée par Yufei Xiang et collaborateurs, les chercheurs ont immunisé des lamas avec la région de la protéine Spike du SARS-CoV-2 se liant au récepteur cellulaire. Le sérum de ces lamas neutralise alors efficacement l’entrée des particules virales dans les cellules. Les scientifiques ont analysé la présence des nanocorps spécifiques contre la protéine Spike, en plus des anticorps neutralisants classiques. Après différents tests de neutralisation du virus, 14 nanocorps ont été sélectionnés pour réaliser des tests complémentaires, notamment physico-chimiques, qui valident l’intérêt de ces nanocorps pour des applications thérapeutiques. Il semblerait que ces nanocorps se lient à la région S1 de la protéine Spike et la bloquent dans sa conformation rendant le domaine de liaison au récepteur cellulaire inaccessible.
C'est ce qu'on peut schématiquement représenter ainsi :
En conclusion, les nanocorps peuvent être une thérapeutique efficace et adaptée pour combattre le SARS-CoV-2.
