Lettre hebdomadaire :
12-18 Juillet 2021
Niveau de difficulté :
Une seule mutation aurait permis la transmission à l’homme
Les récentes émergences de SARS-CoV (2003), MERS-CoV (2013) et SARS-CoV-2 (2020) ont démontré le haut potentiel épidémique des coronavirus. De nombreuses souches isolées chez les chauves-souris ou les pangolins sont très proches du SARS-CoV-2 (>96% d’homologie pour RaTG13), ce qui indique une origine animale de la pandémie COVID-19. Pourtant, les mécanismes responsables du franchissement de la barrière d’espèces de l’animal à l’homme sont inconnus.
Des chercheurs américains (Regional College of Veterinary Medicine, Blacksburg) ont recherché dans le génome du SARS-CoV-2 les signatures moléculaires d’une sélection positive qui pourraient être à l’origine de ce franchissement. En utilisant de puissants algorithmes statistiques (OmegaPlus et RAiSD), ils ont analysé 182 792 génomes viraux référencés dans la base GISAID. Ils ont alors identifié les régions portant des mutations qui se sont propagées mais qui ont peu évoluées (c’est ce qu’on appelle un « balayage sélectif »).
Parmi 8 régions génomiques détectées, 4 sont localisées dans le gène ORF1ab et 4 dans celui de Spike, la protéine qui régit l’entrée dans les cellules humaines et donc l’ensemble des cibles du virus (ou son « tropisme »). Il faut savoir que le SARS-CoV-2 fait partie des sarbecovirus (sous-genre des β-coronavirus). Il est donc intéressant de chercher les différences entre eux pour retracer son histoire génétique.
Une différence importante est alors apparue. Ils ont identifié un acide aminé de la protéine Spike comme étant différent d’un virus à d’autres. Ce « résidu » 372, situé dans le RBD de Spike (Receptor Binding Domain), est en effet une thréonine (T) chez les sarbecovirus, mais une alanine (A) dans les SARS-CoV-2 humains. Ce sont donc des acides aminés différents issus d’une mutation.
Ces analyses suggèrent que la température corporelle humaine n’a probablement pas provoqué les mutations T372A, pas plus que D416G (premier variant devenu dominant), bien que cette dernière apporte plus de stabilité à Spike. Des tests d’affinité in vitro ont montré ensuite que T372A améliore l’interaction Spike-ACE2. Si on réintroduit une thréonine dans une vraie souche ancestrale de SARS-CoV-2 (A372T), elle perd jusqu’à 64 fois sa capacité de réplication dans des cellules pulmonaires humaines. L’amélioration de réplication induite par T372A est beaucoup plus importante que celle induite par D614G, qui multiplie la réplication d’environ 3 fois dans les mêmes conditions expérimentales.
Ce travail suggère que la mutation T372A est un événement majeur qui a probablement favorisé le passage du virus chez l’homme et, en retour, la transmission interhumaine. Située dans le RBD de Spike, elle supprime un sucre en position 370, ce qui a rendu possible l’interaction avec ACE2 humain. Il faut noter que les 2 résidus (370 et 372) ne se situent pas dans le RBM (Receptor Binding Motif) qui interagit directement avec ACE2.
Mais on ne sait pas si ce sucre gênait cette interaction ou s’il empêchait certaines transitions structurales du trimère de Spike. Il faut noter que T372A n’est pas présente dans le SARS-CoV, ce qui suggère que d’autres résidus de cette région pourraient avoir le même effet. On ne sait pas non plus si de précédentes mutations ont contribué à cet évènement car les souches précédant celle de Wuhan ne sont pas référencées. Une sélection positive forte s’est ensuite appliquée pour que le virus s’adapte à l’homme, favorisant des virus à meilleures réplication et transmissibilité.
