Lettre hebdomadaire :
du 14 au 20 décembre 2020
Niveau de difficulté :
Un leurre pour combattre le virus
A mesure que le SARS-CoV-2 continue de se répandre et que des vaccins préventifs sont cependant déployés, des stratégies pour traiter la COVID-19 restent nécessaires. Le cycle de réplication du virus est composé de nombreuses étapes qui sont autant de cibles thérapeutiques potentielles. Parmi ces dernières, bloquer la pénétration du virus est particulièrement intéressant car le médicament n’a pas besoin d’entrer dans la cellule-cible.
En détail, la protéine Spike du SARS-CoV-2 interagit avec son récepteur ACE2 (Angiotensin-Converting Enzyme 2) exposé sur la surface externe de la cellule. En conditions physiologiques, ACE2 est impliquée dans la régulation de la tension artérielle et des fonctions cardiaques. A la suite de l’interaction Spike-ACE2, l’enveloppe virale et la membrane plasmique cellulaire fusionnent pour permettre l’entrée du virus.
Pour bloquer cette entrée, des thérapies fondées sur l’administration d’anticorps neutralisants sont en cours de développement. Elles peuvent cependant être affaiblies par des mutations de Spike permettant à certaines souches d’y échapper. L’utilisation de récepteurs ACE2 solubles, qui vont se fixer sur Spike, permet de contourner ce problème car le virus ne peut se passer de la fixation à son récepteur. Dans cette stratégie, déjà explorée avec le VIH-1, le récepteur est amputé de sa partie lui permettant l’ancrage à la cellule et est parfois couplé à un fragment d’anticorps (région Fc) pour optimiser son effet et sa stabilité.
Dans les faits, les premiers essais sur le SARS-CoV (qui s’est répandu en 2002-2003 dans une trentaine de pays, a contaminé 8 000 personnes environ et provoqué quelques 800 décès), puis sur le SARS-CoV-2, responsable de la pandémie actuelle, montraient que ces récepteurs solubles bloquaient efficacement l’entrée du virus in vitro, mais des problèmes de stabilité survenaient in vivo chez la souris. Chez l’homme (essais cliniques de phase 1 et 2 sur le SARS-CoV), l’efficacité antivirale s’était montrée partielle pour les mêmes raisons.
Mais d’autres difficultés se présentent encore. En effet, ces récepteurs solubles peuvent se fixer aux cellules immunitaires, favorisant alors l’infection plutôt que la prévenir. Chez la souris, le fait qu’ACE2 soit toujours active et en excès dans l’organisme peut engendrer une baisse de tension artérielle.
C’est pourquoi des chercheurs new-yorkais ont construit un « microbody » (micro-anticorps), où ACE2 a été inactivée puis couplée au domaine 3 de la région Fc d’un anticorps. Comparé aux autres approches, le microbody, plus petit, a une meilleure affinité pour le virus et ne cible pas les cellules immunitaires.
On peut schématiser cette action de la façon suivante :
Après l’avoir caractérisé en détail, les chercheurs ont montré que le microbody est capable de bloquer l’infection virale in vitro plus efficacement que le récepteur soluble seul. Il entre aussi en compétition avec des virus déjà attachés aux cellules.
In vivo, il protège des souris transgéniques exprimant ACE2 humain : après infection par le SARS-CoV-2 en intranasal, les souris-contrôles succombent après 6 jours alors que celles ayant reçu le microbody demeurent en bonne santé. Il s’est aussi révélé efficace contre la souche D614G, un variant plus infectieux actuellement en circulation (mutation de Spike), ainsi que contre d’autres coronavirus.
Bien que sa stabilité et son efficacité doivent encore être évaluées chez l’homme, cette stratégie pourrait s’avérer efficace contre de futurs variants du SARS-CoV-2.
