Une piste prometteuse pour traiter la COVID-19 ?

Bloquer l’activité du TNF (Tumor Necrosis Factor) constitue une approche prometteuse pour traiter la COVID-19.

En effet, à l’heure actuelle, peu de molécules sont efficaces pour guérir et le déploiement à large échelle de vaccins probants pourrait prendre beaucoup de temps. Il faut s’assurer de leur efficacité et de leur sécurité clinique sur le long terme. Les futures infections par le SARS-CoV-2 sont donc inévitables. En attendant, il convient de se pencher sur des stratégies déjà éprouvées et abordables.

Pourquoi inhiber le TNF en vue de traiter les malades ? Les cas sévères de COVID-19 sont associés à une inflammation excessive chez le patient, ce qui génère des concentrations anormalement élevées de cytokines pro-inflammatoires dans l’organisme pour des raisons encore mal comprises. A la suite d’une infection, ces cytokines régulent à distance l’activité, la fonction, la prolifération et la communication entre elles des cellules immunitaires. Parmi ces cytokines, on retrouve notamment l’IL-6, les interférons (IFN) et le TNF. Chez les patients décédés, on constate une infiltration massive de macrophages dans les poumons. Ces cellules immunitaires jouent un rôle prépondérant dans l’hyper-inflammation et participent aussi aux taux élevés de cytokines, entretenant ainsi le cercle vicieux pathologique. L’hyper-inflammation engendre une « fuite capillaire » qui est la cause principale de la défaillance pulmonaire : le sang et ses composants sont déversés dans le liquide interstitiel qui comble l’espace entre les capillaires sanguins et les cellules pulmonaires, menant à leur destruction. La seconde cause de la défaillance pulmonaire est la thrombose (obstruction des veines et artères). Ces deux phénomènes sont stimulés par l’IL-6 et le TNF.

Limiter l’inflammation constitue donc clairement une priorité thérapeutique. Mais les traitements anti-IL-6 ont une efficacité limitée et la dexamethasone fonctionne dans les cas critiques, mais elle empire les choses dans les cas modérés.

En théorie, bloquer l’activité du TNF semble une approche prometteuse pour traiter la COVID-19 et ce, pour plusieurs raisons :

• Le TNF est surexprimé très tôt car il joue un rôle important dans le commencement de l’inflammation. Les anti-TNF devraient donc juguler la base de ce processus.
• Depuis plus de 20 ans, des millions de personnes sont traitées par des anti-TNF pour différentes pathologies auto-immunes (arthrite rhumatoïde, psoriasis, maladies de Crohn, colite ulcéreuse). Par conséquent, la pharmacologie de ces composés est connue et les chaînes de production et de distribution sont fonctionnelles. De nombreux brevets sont même tombés dans le domaine public.
• Le TNF régule l’activité de certaines cytokines qui, elles-mêmes, contrôlent la migration des cellules immunitaires (chimiokines). Les anti-TNF devraient donc limiter l’infiltration de macrophages dans les poumons.
• Le TNF stimule la fuite capillaire et la thrombose. Bloquer le TNF devrait limiter la détérioration pulmonaire.

Pour appuyer ce point de vue, de nombreuses données cliniques et expérimentales sont disponibles :

• Dans les cas d’arthrites rhumatoïdes, les anti-TNF diminuent les taux de protéines impliquées dans la thrombose (CRP, haptoglobine, fibrinogène, D-dimer, pro-thrombine).
• La seule combinaison de TNF et d’IFN suffirait à entraîner la mort cellulaire, indépendamment des autres cytokines. Elles seraient capables à elles seules de perpétuer l’orage cytokinique. In vivo, bloquer leur activité accroît significativement la survie de souris infectées par le SARS-CoV-1 et le SARS-CoV-2.
• L’interaction du SARS-CoV-1 avec son récepteur ACE2 déclencherait la libération de TNF dans la circulation, expliquant ainsi son rôle précoce.
• Bloquer l’activité du TNF diminue la formation de NETs (Neutrophil Extracellular Traps), pièges extracellulaires collants ayant pour but de limiter l’infection. Dans les cas sévères de COVID-19, les cellules immunitaires (neutrophiles) qui les produisent sont en large excès, ce qui favorise la thrombose et la mort des cellules pulmonaires.
• Les analyses observationnelles indiquent que les anti-TNF ne favoriseraient pas la sensibilité à d’autres infections.
• En croisant les données cliniques, on s’aperçoit que parmi les sujets infectés par le SARS-CoV-2, ceux qui souffrent de maladies auto-immunes et traités par anti-TNF développent moins de complications.

Toutes ces observations ont leurs limites et doivent être validées chez l’homme. Bien qu’ils soient de petite taille, cinq essais cliniques viennent donc de débuter pour évaluer l’effet des anti-TNF dans le traitement de la COVID-19. Ces essais utilisent principalement deux médicaments génériques : l’infliximab, administré par intraveineuse et donc à effet rapide; et l’adalimumab, administré en sous-cutané et à effet plus lent, mais d’utilisation plus pratique puisque l’injection peut être réalisée à domicile.

Cette stratégie thérapeutique est prometteuse car il existe de nombreux composés anti-TNF aux propriétés différentes pouvant donc être données de manière personnalisée en fonction des situations cliniques.

Toutes ces composés anti-TNF doivent être prescrits le plus tôt possible pour stopper l’hyper-inflammation avant qu’elle ne s’installe. Ceux-ci sont peu immunogènes et ne sont pas contre-indiqués pour les patients à risque du COVID-19 (personnes âgées, obèses, cardiaques, femme enceintes…).