Un détecteur cellulaire de l’ARN impliqué dans la défense contre la COVID-19

L’interféron de type I (IFN-I) joue un rôle essentiel dans les défenses de l’organisme contre le SARS-CoV-2. Ainsi, le traitement par IFN des cas graves de COVID-19 a montré son efficacité. Les interférons sont des cytokines, petites protéines-messagers qui orchestrent et régulent la réponse immunitaire en l’activant ou en la freinant. L’IFN de type I est pro-inflammatoire, c’est-à-dire qu’il active l’immunité. La production d’interférons est régulée par les gènes ISG (pour IFN-stimulated genes) qui s’activent pour augmenter la production de ces molécules d’IFN. Pour aider l’organisme à se défendre contre la COVID-19, il est donc essentiel de bien comprendre l’activation de l’IFN-I. Des chercheurs de l’Université de Glasgow ont étudié la variation de la réponse IFN-I chez les individus pour essayer de la corréler avec la gravité de la maladie. Mais l’IFN n’est qu’un messager. Ils ont ainsi recherché les effecteurs de l’inhibition de la réplication du SARS-CoV-2 grâce à l’IFN.

Pour cela, ces chercheurs ont utilisé un système in vitro d’infection de cellules de poumons par le SARS-CoV-2. Ils ont tout d’abord confirmé que, dans leur modèle, l’IFN-I permet d’inhiber le virus. Ils ont alors activé de façon importante les gènes ISG (qui augmentent la production d’IFN-I) dans ce modèle cellulaire, afin de repérer les effecteurs de la défense anti-SARS-CoV-2.

Quelles sont leurs observations ? Six candidats-effecteurs ont alors été identifiés. Certains sont des effecteurs déjà connus dans l’inhibition d’autres virus, comme celui de la grippe, d’autres sont des récepteurs impliqués dans le transport du cholestérol. Un des effecteurs est un détecteur de l’ARN double brins (db) impliqué dans la défense antivirale (OAS1), qui permet d’activer une RNAse. Une RNAse est une enzyme qui dégrade l’ARN dans les cellules, que ce soit l’ARN viral ou l’ARN cellulaire. La destruction des ARN viraux ralentit la multiplication du virus. La lyse des ARN cellulaire conduit souvent la cellule à l’apoptose (mort cellulaire), ce qui ralentit également la propagation du virus. Ce détecteur de l’ARN db apparaît le plus efficace dans son activité anti-SARS-CoV-2. Les chercheurs ont vérifié que OAS1 était également actif contre le variant Alpha (anglais).

Ils ont ensuite analysé plus précisément le mécanisme d’action de ce détecteur. Il semble bien être présent dans l’épithélium nasal, potentiel site initial de l’infection par le SARS-CoV-2. Ils ont alors cherché à comprendre comment OAS1 pouvait détecter l’infection par le SARS-CoV-2. Il apparaît que le détecteur OAS1 interagit avec différentes régions du génome du virus situées à l’une de ses extrémités.

Même s’il n’est pas le seul effecteur de la réponse immunitaire engendrée par l’IFN-I, OAS1 joue un rôle central dans la défense de l’organisme contre la COVID- 19. De plus cette action est spécifique car les chercheurs ont remarqué que l’ajout d’un petit motif sur le détecteur (prénylation) était indispensable pour son activité anti-SARS-CoV-2.

Cela se trouve confirmé par le lien que les scientifiques ont identifié entre la sévérité de la COVID-19 et l’activité de OAS1. Ils ont ainsi étudié 499 patients anglais hospitalisés. Tous les patients expriment OAS1 mais l’absence de prénylation de OAS1 est associée à un risque accru de formes graves.

En conclusion, le SARS-CoV-2 provient d’un réservoir animal et a franchi la barrière d’espèce en infectant l’homme. Cela a exposé le virus a de nouveaux systèmes de défense qu’il n’avait jamais rencontrés auparavant. L’effecteur OAS1 de l’IFN-I, détecteur de l’ARN db dans la cellule déclenchant une lyse des ARN via la RNAse L, est l’un de ces systèmes de défense. Cet effecteur jouerait un rôle primordial en réponse à la production d’IFN-I. Avec l’apparition de nouveaux variants, il faut surveiller de près ce système car les variants émergents pourraient acquérir un mode d’échappement au détecteur d’ARN db OAS1.