Sommes-nous protégés contre de futurs variants ?

Les lymphocytes B se retrouvent sous forme active dans le sang pour produire les anticorps, ou sous forme de lymphocytes B-mémoires qui vont être réactivés lors d’une seconde rencontre avec le pathogène, offrant donc la protection à long terme. Les anticorps produits par les lymphocytes B restent inchangés et déterminent le profil de la réponse humorale, alors que les lymphocytes B-mémoires peuvent se réadapter pour produire des anticorps différents, à plus large spectre ou plus spécifiques.

De nombreuses données indiquent que la réponse anticorps peut suffire à protéger d’une réinfection par le SARS-CoV-2. En se fixant sur la protéine virale Spike, les anticorps neutralisants bloquent l’infection virale. En revanche, la dérive antigénique du virus remet en question cette protection et nous connaissons mal les facteurs qui pourraient permettre une protection efficace contre toutes les souches du virus.

Des chercheurs américains de l’Université d’Harvard (Cambridge) ont identifié des domaines de Spike qui pourraient permettre une protection croisée contre les divers variants du SARS-CoV-2. Pour cela, ils ont isolé et analysé les lymphocytes B-mémoires anti-Spike chez 19 patients COVID-19 convalescents au début de la pandémie, c’est-à-dire avant l’apparition des premiers variants. Les réponses de ces patients se sont avérées homogènes et efficaces contre la souche de l’époque.

Mais quels anticorps ces patients ont-ils développés ? Les chercheurs ont sélectionné un total de 157 anticorps produits in vitro par ces lymphocytes B-mémoires, dont certains reconnaissent Spike du SARS-CoV ou d’autres betacoronavirus. En tenant compte de leur affinité pour Spike, ces anticorps sont classés en 7 groupes et annotés selon leur abondance : 3 fixent le RBD, 2 le NTD et 2 le domaine S2 (RBD-1, 2, 3 ; NTD-1, 2 ; S2-1, 2).

Ces 7 groupes couvrent toutes les zones de fixation des anticorps anti-Spike existants. Par exemple, les anticorps neutralisants de classe I et II, décrits dans la littérature, correspondent au groupe RBD-2, alors que les anticorps reconnaissant le SARS-CoV, le MERS-CoV ou d’autres betacoronavirus correspondent plutôt aux groupes RBD-1 ou S2-1. Des approches structurales permettent de cartographier en détail ces groupes sur Spike ainsi que le mode de fixation de certains anticorps.

Les plus puissants anticorps neutralisants sont associés aux groupes RBD-2 et NTD-1. Les mutations du variant Alpha (anglais) affectent la fixation et le pouvoir de neutralisation de nombreux anticorps RBD-1 et NTD-1 (les RBD-1 ne perdent jamais totalement l’affinité contrairement aux NTD-1), tandis que les mutations du variant Beta (sud-africain) et Gamma (brésilien) affectent principalement ceux des groupes RBD-2 et NTD-1 (perte totale de fixation pour certains), mais d’autres maintiennent une neutralisation efficace. Cependant, les anticorps du groupe S2 ne sont pas affectés par les mutations de ces 3 variants et soutiennent majoritairement les réponses croisées contre les autres souches.

Ce travail fournit un atlas global de la réponse anti-Spike à long terme et détaille celle permettant la protection contre les futures souches de SARS-CoV-2. Il montre que cette réponse est dotée d’une certaine souplesse face aux variants, même si les anticorps circulants sont absents ou inadaptés. La perte de protection contre les formes sévères n’est donc pas une conséquence inévitable du déclin du taux d’anticorps. Les effets d’anticorps ciblant des épitopes distincts montrent l’importance de développer une réponse B-mémoire polyclonale et robuste pour être protégé des variants.