Les variants sont-ils neutralisés par la réponse-anticorps ?

L’émergence des variants préoccupants (variants of concern, VOC), différents de la souche de Wuhan d’un point de vue antigénique et fonctionnel, remet en question l’efficacité des vaccins actuellement déployés car ils peuvent échapper aux anticorps neutralisants (nAb). En particulier, les variants Alpha (⍺) anglais, Gamma (ɣ) brésilien, Bêta (β) sud-africain et Epsilon (ε) californien portent des mutations au niveau du RBS (receptor binding site), situé dans le RBD (receptor binding domain) de Spike. Spike est la protéine qui régit l’entrée virale en interagissant avec le récepteur humain ACE2 via le RBD. Ce domaine est la cible majeure des nAb qui bloquent la liaison Spike-ACE2. On retrouve la mutation N501Y chez les variants Alpha, Gamma et Bêta, alors que K417N/T et E484K s’aperçoivent chez Gamma et Bêta.

Des chercheurs américains (The Scripps Research Institute, La Jolla) ont tenté de mieux comprendre l’impact de ces 3 mutations sur Spike. Ils ont établi d’abord que N501Y renforce la liaison Spike-ACE2, alors que K417N et E484K l’affaiblissent. Sur 585 054 séquences du SARS-CoV-2 (database GISAID), 95% des mutants K417N/T sont associés à N501Y (21% de toutes les séquences), alors que E484K l’est à seulement 36%. Ces chercheurs ont donc déterminé que N501Y peut compenser la perte de liaison induite par K417N, et que le triple mutant N501Y/K417N/E484K a la même efficacité de liaison que la protéine non mutée.

Les chercheurs ont ensuite évalué les capacités d’échappement de pseudovirus à des nAb anti-RBD issus de patients COVID-19 ou de souris humanisées. Ces nAb sont représentatifs des lignées germinales les plus fréquemment enrichies lors des réponses anti-SARS-CoV-2 (IGHV3-53, IGHV3-66, IGHV1-2). Les mutations K417N et E484K permettent d’échapper à plusieurs des 17 nAb testés, dont les IGHV3-53 les plus puissants, alors que seule E484K permet d’échapper aux IGHV1-2.

Ces chercheurs ont ensuite étudié les structures de 54 nAb anti-RBD connus (dont certains sont thérapeutiques). Leurs cibles sont habituellement classées en 6 sites de liaison : le RBS (RBS-A, B, C et D), le site CR3022 et le site S309. Les nAb IGHV3-53/3-66 ciblent majoritairement le RBS-A et adoptent un mode de liaison de type 1, mais une minorité adopte un mode de liaison de type 2 (structure CDRH3, épitope et angle de fixation différents) et ciblent le RBS-B. Les nAb IGHV1-2 ciblent majoritairement le RBS-B. Il s’avère que N501Y et K417N affectent la liaison et la neutralisation de tous les nAb ciblant le RBS-A, alors que E484K affecte ceux qui ciblent le RBS-B et -C. La mutation L452N, présente dans le variant Epsilon, affecte les nAb visant le RBS-C. Parmi ces anticorps, seuls ceux qui interagissent avec le RBS-D, le CR3022 et le S309 ne sont pas affectés par ces mutations.

Les classes majeures de nAb, dont les plus puissants ciblent tous le RBS-A et -B, sont affectés par les 3 mutations du RBD présentes chez les VOC Alpha, Bêta et Gamma. Les nAb ciblant CR3022 et S309 sont minoritaires et moins puissants mais ne sont pas affectés par ces mutations. Cela pourrait expliquer pourquoi les patients convalescents ou les individus vaccinés restent en partie protégés contre les VOC. Cibler ces 2 régions pourrait alors permettre de développer des vaccins et des thérapies plus efficaces pour contrer la dérive antigénique du SARS-CoV-2.