Des anticorps efficaces contre les variants

Les variants préoccupants (variants of concern, VOC) du SARS-CoV-2 sont plus transmissibles, potentiellement plus virulents et sont capables d’échapper aux anticorps neutralisants (nAb), qu’ils soient thérapeutiques, induits par infection naturelle ou par vaccination. Spike régit l’entrée virale et est composé, entre autre, du RBD (receptor binding domain) qui interagit avec le récepteur humain ACE2. Comparés aux souches ancestrales du SARS-CoV-2, les VOC arborent des mutations sur le RBD. Celui-ci étant la cible majeure des nAb, qui bloquent l’interaction Spike-ACE2, ces mutations peuvent mitiger leur action. On a donc besoin de caractériser de nouveaux anticorps à large spectre de réactivité.

Des chercheurs américains du NIH (National Institute of Health) ont identifié des anticorps capables de neutraliser plusieurs VOC. Pour cela, ils ont analysé les prélèvements sanguins de 22 patients COVID-19 modérés et convalescents, précédemment infectés par la souche ancestrale de Washington (WA-1, Spike identique à la souche de Wuhan). Ils ont identifié 4 patients produisant des nAb très puissants, c’est-à-dire avec une forte liaison à Spike et une capacité élevée à neutraliser WA-1. A partir de leurs lymphocytes B, ils ont isolé plus de 200 anticorps anti-Spike.

Ils ont ensuite sélectionné les 4 anti-RBD les plus puissants (A19-46.1, A23-58.1, B1-182.1, A19-61.1). Des approches structurales ont montré que ces nAb bloquent efficacement la liaison Spike-ACE2, mais que A23-58.1 et B1-182.1 se lient uniquement au RBD en position ouverte (nAb de classe I), alors que A19-46.1 et A19-61.1 se lient indifféremment aux positions ouvertes et fermées (nAb de classes II ou III). Contrairement à plusieurs nAb thérapeutiques (LY-CoV555, REGN10933, REGN10987, CB6), ces nAb expérimentaux gardent une haute efficacité de liaison et un haut potentiel de neutralisation contre 13 VOC, dont les variants Alpha (⍺) anglais, les brésiliens Gamma(ɣ) et Zêta (ζ), Bêta (β) sud-africain, Epsilon (ε) californien, Iota (Ɩ) new-yorkais, les indiens Kappa (κ) et Delta (δ). L’efficacité des 2 nAb les plus puissants (A23-58.1, B1-182.1) repose sur le fait qu’ils ciblent une zone de vulnérabilité du RBD (« supersite », hook-like motif + CDR crater) qui interagit très peu avec les zones sujettes à mutations (« hotspots »). Bien qu’ils soient issus de différents donneurs, ils proviennent de la même lignée germinale IGHV1-58.

Finalement, les chercheurs évaluent la capacité de la souche WA-1 à résister à ces nAb expérimentaux en réalisant des infections in vitro. Les 4 nAb génèrent des variant d’échappement portant plusieurs mutations (en particulier L452R, K444E/T, F486S/L, N487D). Ces mutations sont très peu présentes, voire absentes pour certaines, chez plus d’un million de génomes du SARS-CoV-2 référencés dans la base GISAID. Cela peut signifier une absence de pression de sélection (peu de gens développent ces nAb) ou cela signifie que ces mutations observées in vitro affectent la réplication virale in vivo. La combinaison de B1-182.1 avec A19-46.1 ou A19-61.1, qui peuvent se lier simultanément à Spike avec des modes de fixation complémentaires, diminue efficacement la résistance et l’apparition de ces variants d’échappement.

Cette étude montre ainsi qu’une infection par une souche ancestrale de SARS- CoV-2 peut induire des nAb puissants et efficaces contre les VOC. Cette réactivité croisée repose sur des sites spécifiques du RBD, comme ici le VH1-58 supersite, découplé des hotspots de mutations qui sous-tendent la résistance des VOC. Ce travail ouvre la voie pour le développement de vaccins ciblant ces sites spécifiques, ce qui pourrait permettre une protection contre les VOC actuels. Utilisés en thérapies, les combiner pourrait réduire les risques de résistance.