Les variants s’adaptent à l’immunité antivirale innée

L’immunité antivirale innée, située en amont des réponses anticorps et cellulaires, exerce une pression de sélection lors de l’infection par le SARS-CoV-2 et impacte directement la sévérité de la COVID-19. Dans les cellules infectées, les voies RIG-I et MDA-5 détectent la présence d’ARN viral et activent certains mécanismes de défense. Mais plusieurs données suggèrent que le SARS-CoV-2 serait capable de bloquer ces mécanismes. Des chercheurs anglais (University College London) et américains (université de Californie) ont émis l’hypothèse que ce blocage pourrait être lié à des mutations situées ailleurs que dans Spike.

Pour cela, ils ont infecté des cellules humaines avec plusieurs souches du SARS-CoV-2, d’origine et du variant Alpha, et évalué la réplication virale comme la réponse cellulaire innée selon plusieurs approches. Les résultats montrent que les niveaux d’interféron (IFN-β, λ-1 et λ-3) et des gènes qu’ils activent sont inférieurs dans une cellule infectée par Alpha, ce qui lui fournit un avantage réplicatif sur la souche d’origine. De plus, Alpha est moins sensible à l’activité antivirale de l’IFN-β, probablement due à la présence de la mutation D416G sur Spike. Les protéines de la réponse antivirale innée sont beaucoup moins activées, ce qui aboutit à une faible sécrétion de cytokines pro-inflammatoires (IL-6, CCL5, CXCL10). Ces observations sont très marquées en début d’infection, mais beaucoup moins dans les temps plus tardifs (le blocage n’est que temporaire).

Par ailleurs, les niveaux d’expression relatifs de la protéine virale Orf9b sont supérieurs avec le variant Alpha (jusqu’à 80 fois selon les souches). Ceci est dû à la mutation GAT (à la place de CTA) située en amont du gène (séquence Kozak non-codante), qui permet une expression plus efficace de son ARNm.

Les chercheurs montrent aussi qu’Orf9b interagit avec la protéine mitochondriale TOM70 afin de bloquer son action antivirale. Cette interaction est abolie lorsqu’Orf9b est phosphorylée dans des temps tardifs, processus régulé par des protéines cellulaires encore inconnues. Les protéines virales Orf6 et N sont surexprimées et sont aussi connues pour bloquer les réponses antivirales innées.

Ce travail montre donc que des mutations situées ailleurs que dans Spike, de surcroît non-codantes, permettent d’accroître la transmission du SARS-CoV-2. En optimisant l’expression d’Orf9b, Orf6 et N, qui bloquent temporairement la réponse antivirale innée, le variant Alpha obtient un avantage de réplication et de transmission. Les variants préoccupants Delta et Omicron portent des mutations dans la même région Kozak qu’Alpha, ce qui démontre qu’ils sont tous les 3 mieux adaptés à leur hôte que les premières souches. Il est donc crucial d’étudier plus en détail les mutations autres que celles de Spike pour mieux comprendre le comportement des variant actuels et futurs.