Les mécanismes protecteurs de Moderna – une étude chez le macaque

La vaccination de masse contre le SARS-CoV-2 est le meilleur moyen de contrôler la pandémie de COVID-19. Les vaccins à ARNm, Moderna et Pfizer, qui s’appuient sur l’immunité ciblant la protéine Spike régissant l’entrée du virus dans la cellule, montrent plus de 94% d’efficacité contre les cas symptomatiques. Plusieurs autres candidats-vaccins sont en cours d’évaluation ou de développement. Cependant, les caractéristiques immunologiques associées à la protection sont encore mal connues. Elles sont pourtant essentielles pour évaluer l’efficacité des vaccins, déterminer les doses nécessaires, adapter au mieux la vaccination selon l’âge, évaluer la durée de protection et la nécessité d’un rappel.

Pour approfondir cette question, des chercheurs américains du National Institute of Health (NIH, Bethesda) ont défini des corrélats de protection sur des macaques rhésus vaccinés par des doses croissantes de Moderna (2 injections à 4 semaines d’intervalle), c’est-à-dire les niveaux et les caractéristiques des anticorps nécessaires à les protéger. Deux semaines après la dernière injection, les chercheurs ont évalué la réponse immune et la réplication virale dans le tractus respiratoire supérieur (prélèvements nasaux par écouvillon) et inférieur (lavages des fluides broncho-alvéolaires). Les résultats montrent que plus la dose de vaccin est élevée, plus on détecte d’anticorps anti-Spike dans la circulation sanguine (IgG) et dans les muqueuses respiratoires (IgG et IgA), avec une forte activité neutralisante in vitro : ils bloquent l’entrée virale. De nombreux anticorps ciblent le RBD de Spike (Receptor Binding Domain, qui interagit avec le récepteur humain ACE2) et la neutralisation est efficace contre les variants préoccupants (Variants Of Concern, VOC) Alpha et Bêta. De plus, la réponse cellulaire TCD4 est relative à la dose de vaccin, mais la réponse TCD8 est quasi-inexistante.

Lorsque les macaques sont infectés par le SARS-CoV-2 quatre semaines après avoir été vaccinés, la réduction de la réplication virale dans l’ensemble du tractus respiratoire dépend fortement du taux d’anticorps : lorsque le taux d’anticorps augmente de 10 fois, la réplication virale diminue de 10 fois. Le virus est éliminé plus rapidement des poumons que du nasopharynx, suggérant des mécanismes immunologiques différents dans ces compartiments.

Dans les poumons, lorsque le taux d’anticorps est supérieur à 336 IU/ml, le taux d’ARN subgénomique, qui reflète une réplication virale active, ne dépasse jamais 10 000 copies par écouvillon. Dans le nasopharynx, ces valeurs sont de 645 IU/ml et 100 000 copies par écouvillon. Les auteurs ont donc décidé de déterminer ces valeurs comme le minimum requis pour la protection contre les infections pulmonaires modérées et sévères.

Dans les mêmes zones, la vaccination diminue l’inflammation pathologique ainsi que la présence du virus. Lorsque ces anticorps circulants (IgG) sont transférés de manière passive à des hamsters (sous forme de plusieurs sérums mélangés), ceux-ci sont protégés d’une infection par le SARS-CoV-2 à condition que les macaques aient reçu au moins 2 à 10 µg de vaccin. Les anticorps circulants sont donc suffisants pour être protégés.

Cette étude montre clairement que le taux d’anticorps, induits par le vaccin Moderna, détermine le contrôle de l’infection dans le tractus respiratoire et donc de la protection contre la COVID-19 chez les macaques. Le vaccin étant administré en intramusculaire, les IgG circulants induits vont alors compenser efficacement l’absence d’immunité mucosale induite localement, probablement par transsudation du sérum vers les muqueuses. Les taux d’anticorps requis pour la protection sont d’ailleurs plus élevés dans le nasopharynx que dans les poumons car le virus y est plus présent. Cela explique en partie pourquoi ce vaccin protège plus efficacement des cas sévères (détresse pulmonaire) que des cas modérés (l’infection reste localisée dans le nasopharynx).

Ces résultats auront donc des implications importantes sur les programmes de vaccination : une seule dose de vaccin limite les cas sévères mais non la réinfection, un rappel ou une réinfection naturelle après une dose (qui peut renforcer l’immunité mucosale) protège des cas symptomatiques, mais des doses plus élevées (ou des injections supplémentaires) pourraient de plus contrôler la transmission en optimisant l’immunité mucosale du nasopharynx.