Lettre hebdomadaire :
22-28 March 2021
Niveau de difficulté :
De puissants anticorps neutralisants cibleraient la partie N-terminale de Spike
L’absence d’immunité préexistante contre le SARS-CoV-2 et sa haute transmissibilité interhumaine ont provoqué la pandémie de COVID-19 que nous connaissons. Plusieurs vaccins sont maintenant sur le marché mais les délais de fabrication et de distribution pour obtenir une couverture vaccinale suffisante sont encore longs. De plus, la protection face aux nouveaux variants est encore incertaine. Il est donc primordial de développer des solutions prophylactiques et thérapeutiques efficaces pour contrôler les formes graves de COVID-19.
Parmi ces solutions, on compte les anticorps thérapeutiques. La plupart de ceux développés par les patients infectés sont dirigés contre le domaine RBD (pour Receptor Binding Domain) de la protéine de surface Spike (S). Le domaine RBD est la région du virus en contact avec le récepteur cellulaire ACE2, permettant l’entrée de la particule virale dans la cellule. Une autre région de la protéine S est le domaine NTD (pour N-Terminal Domain). Les anticorps dirigés contre ce domaine sont encore peu étudiés mais semblent jouer un rôle dans la neutralisation du virus, comme cela a pu être déjà observé in vitro. Des chercheurs américains et suisses viennent d’identifier un site particulier (en anglais supersite) reconnu par de puissants anticorps neutralisants dans le domaine NTD.
Ces chercheurs ont tout d’abord sélectionné les anticorps dirigés contre le SARS-CoV-2 afin d’identifier ceux ciblant la région NTD. Pour cela, ils ont isolé les anticorps produits par 3 patients ayant eu une infection SARS-CoV-2. Ils ont ainsi identifié 278 anticorps dirigés contre ce virus (1.1 à 1.3% des anticorps totaux). Parmi ceux-ci, 65 à 77% reconnaissent le domaine RBD, et comme attendu, seulement une petite fraction reconnait le domaine NTD, soit 41 anticorps (6 à 20%).
C’est ce qu’on peut représenter schématiquement ainsi :
Les scientifiques ont ensuite testé la capacité de neutralisation de ces anticorps contre des pseudovirus (virus modèles non réplicatifs portant uniquement la protéine S du SARS-CoV-2). Ils ont ainsi montré que 9 de ces anticorps sont hautement neutralisants, 6 le sont modérément et 25 ne le sont pas.
Comment expliquer ces différences ? En étudiant la structure de la protéine S, ils ont établi une carte des épitopes, c’est-à-dire les sites du domaine NTD reconnus par les anticorps. Ils ont ainsi identifié 6 épitopes dont un en particulier, qu’ils ont appelé supersite, reconnu par l’ensemble des anticorps neutralisants ciblant cette région. Cela revient à dire que ce supersite est le talon d’Achille du virus. Ces anticorps apparaissent neutralisants grâce à leur capacité d’activer les effecteurs de l’immunité (voir lettre News-COVID-19.info 22-28 Février 2021).
Les chercheurs ont ensuite vérifié si ces anticorps étaient également efficaces contre les nouveaux variants du virus, puisque ces variants portent notamment des mutations dans le domaine NTD. Après des tests de neutralisation, ils ont pu montrer que les variants anglais, sud-africain et brésilien échappent complètement ou en partie à la neutralisation par ces anticorps.
Enfin, les chercheurs ont testé l’effet protecteur contre l’infection par le SARS-CoV-2 sur des hamsters. Ils ont injecté ces anticorps 48h avant l’infection intranasale des hamsters, et ont permis leur protection. Néanmoins, chez certains, cela a eu comme conséquence la sélection de mutants d’échappement sous cette pression immunitaire.
C’est ce qu’on peut représenter schématiquement ainsi :
On comprend donc que ce supersite apporte des renseignements utiles sur le fonctionnement de certains anticorps neutralisants. Ils pourraient constituer une thérapeutique intéressante car leur action s’additionne à celle des anticorps ciblant le domaine RBD.
