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De nouvelles cibles thérapeutiques ? Les protéines cellulaires liées à l’ARN viral

Le SARS-CoV-2 est un virus possédant un génome ARN simple brin de 30 000 bases. Après l’entrée de la particule virale dans la cellule-hôte, son génome est répliqué, d’une part, pour être encapsidé dans de nouvelles particules virales, mais aussi, d’autre part, pour être traduit en protéines afin de former de nouveaux virions. L’ARN viral sert donc de matrice pour produire des protéines non structurales, permettant la réplication de l’ARN et l’assemblage des virions, et pour engendrer des protéines structurales permettant de former ces virions (protéines de capside, enveloppe, membrane, Spike et d’autres protéines accessoires). Seules les 2 extrémités du génome viral (5’ et 3’) ne servent pas de matrice pour produire des protéines (régions UTR pour Untranslated Regions) mais ont un rôle dans la structure de cet ARN.

Des chercheurs de l’Université Tsinghua et de l’Académie des sciences médicales de Pékin ont analysé in vivo et in vitro les structures de l’ARN viral et notamment ses 2 extrémités non traduites en protéines. Il s’agissait de comprendre le rôle que jouent ces régions dans la régulation de la traduction du génome viral en protéines. Le but de cette étude était aussi d’identifier les protéines de l’hôte se liant à l’ARN viral.

Quelles sont les conclusions ? La conservation de la structure de l’ARN chez les différents virus à génome ARN suggère une importance fonctionnelle de la structure UTR. On a ainsi analysé cette structure du génome viral de différents coronavirus dont le SARS-CoV-2. Il apparaît que les différentes régions UTR sont largement conservées entre les coronavirus, ce qui est cohérent avec la phylogénie de la famille : les lignées les plus proches en séquence sont les plus proches en structure. Les différences dans la structure des régions UTR entre les coronavirus peuvent montrer des différences dans leur fonction. Ces régions UTR possèdent des structures d’ARN spécifiques, appelées structures « tige-boucle », qui influencent la régulation de la traduction des ARN viraux en protéines. Outre les régions UTR, on sait maintenant que la structure de l’ARN viral subgénomique, qui servira de matrice pour la production des protéines structurales, peut avoir un impact dans la régulation de la traduction.

On a déjà montré pour d’autres virus ayant un génome ARN que des protéines de l’hôte (protéines RBP pour « RNA Binding Protein ») se lient à l’ARN viral et régulent le cycle infectieux du virus. Ces chercheurs ont étudié ces protéines pour le SARS-CoV-2. Celles-ci pourraient être des cibles thérapeutiques intéressantes pour diminuer l’infection virale. Ils ont observé qu’en plus de recruter des protéines de la machinerie cellulaire pour produire ses protéines, le SARS-CoV-2 pouvait interagir avec d’autres protéines cellulaires, avec une hélicase par exemple, protéine cellulaire aidant le virus à échapper au système immunitaire. Grâce à une modélisation informatique, ces chercheurs ont identifié un total de 42 protéines cellulaires pouvant interagir avec l’ARN viral. Certaines de ces protéines ont déjà été décrites comme interagissant avec le génome d’autres coronavirus.

L’analyse s’est ensuite portée sur 11 de ces protéines RBP, capables d’interagir avec l’ARN du SARS-CoV-2, ce qui été confirmé in vitro pour 9 d’entre elles. L’efficacité de la réplication du SARS-CoV-2 pourrait ainsi dépendre de ces protéines cellulaires RBP. Les structures ARN conservées du génome du SARS-CoV-2, cibles des RBP, pourraient donc être des cibles thérapeutiques. Ces chercheurs ont en effet identifié certaines séquences UTR du SARS-CoV-2 comme sites d’action antivirale possibles : des oligonucléotides antisens (ASO), séquences d’ARN pouvant se fixer à des séquences ARN, ciblés sur différentes régions de l’UTR réduisent l’infection par le virus. De plus, des drogues connues pour interagir avec des RBP identifiées comme se fixant sur l’UTR de SARS-CoV-2 inhibent également la réplication virale.

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