Certains variants échapperaient à l’immunité cellulaire

La réponse immunitaire anti-SARS-CoV-2 est globalement composée de la réponse-anticorps, qui va bloquer l’infection virale, et de la réponse cellulaire, qui repose sur la reconnaissance et la destruction des cellules infectées par les lymphocytes cytotoxiques (CTL). Cette dernière fonction requiert des protéines virales présentées à la surface des cellules par le complexe HLA-I (Human Leukocyte Antigen) pour permettre leur reconnaissance. Or, plusieurs mutants du SARS-CoV-2 ont émergé au cours de la pandémie et certains, comme le D416G, sont devenus dominants. Récemment, les variants Alpha (⍺, anglais), Bêta (β, sud-africain) et Gamma (ɣ, brésilien) se sont rapidement propagés à travers le monde. Si nous savons que certains variants sont relativement résistants à la réponse-anticorps, leur capacité à échapper à la réponse cellulaire n’est cependant pas établie.

Des chercheurs japonais (Universités de Tokyo, Tokai et Kumamoto) ont exploré la capacité de certains variants à échapper à l’immunité cellulaire. Par des modèles informatiques, ils ont d’abord déterminé que le peptide NF9, situé en position 448-456 du RBM (Receptor Binding Motif) de Spike, est un épitope immunodominant lorsqu’il est présenté par l’allèle HLA-A*24 :02 majoritairement présent en Asie de l’Est et du Sud-Est : la réponse immunitaire le cible particulièrement. Ils ont aussi confirmé que le NF9 active efficacement les CTL issus de prélèvements sanguins de 16 patients COVID-19 convalescents et porteurs de cet allèle, mais non chez 3 patients séronégatifs ni chez 6 patients COVID-19 porteurs d’un autre allèle. Le NF9 a aussi la capacité d’induire la production de cytokines pro-inflammatoires (IFN-ɣ, IFN-⍺ et IL-2) par ces CTL.

En analysant 750 243 génomes viraux disponibles sur GISAID (Global Initiative Sharing All Influenza Data, qui référence aussi les génomes SARS-CoV-2), ils ont remarqué que les mutations L452R et Y453F dans le NF9 sont fréquentes et présentes chez les variants B.1.427/429 (californien) et B.1.1.298 (souche danoise à l’origine de réinfections entre humains et visons). Ces mutations affectent l’affinité du NF9 pour le HLA-A24, abolissent la capacité du NF9 à activer les CTL et à induire la production d’IFN-ɣ chez 8 patients COVID-19, mais augmentent la capacité de liaison au récepteur humain ACE2 in vitro. La mutation L452R confère aussi un avantage de croissance au virus, augmente la toxicité dans plusieurs lignées cellulaires, optimise son expression comme sa stabilité et augmente les capacités de fusion de Spike.

Avec GISAID comme référence, les analyses épidémiologiques montrent que la mutation L452R était apparue précédemment dans la lignée B.1.39 au Danemark mais ne s’est jamais répandue alors que dans la lignée B.1.427/429, elle s’est d’abord diffusée efficacement en Californie, puis elle est devenue prédominante aux USA. Le fait que le pourcentage de la population asiatique en Californie, porteuse de l’allèle HLA-A24, soit le plus élevé de tout le pays pourrait avoir contribué à cette propagation. La mutation Y453F n’a été détectée qu’au Danemark dans la lignée B.1.1.298 chez les humains, les visons et les chats. Infectés par les humains, les chats auraient aussi largement contribué à répandre cette souche, mais sa proportion tend aujourd’hui à se réduire.

Les mutations naturelles L452R et Y453F ont donc la capacité d’échapper à l’immunité cellulaire chez les individus HLA-A24, mais confèrent aussi d’autres avantages au SARS-CoV-2, comme une fusion membranaire plus efficace. D’autres études rapportent que ces mêmes mutations permettent d’échapper aussi à la réponse-anticorps. De plus, L452R, est présente chez le variant Delta (δ, indien, B.1.617). Ces mutations représentent donc un risque d’échappement à la réponse immune globale. Toutefois, les effets de ces mutations sur la sévérité, la transmissibilité et la mortalité en conditions réelles restent à déterminer.