Lettre hebdomadaire :
June 28 - July 4
Niveau de difficulté :
Certains anticorps pourraient-ils aggraver la maladie ?
Utilisés en prévention ou en thérapie, les anticorps neutralisants (NAb) peuvent aider à contrôler la pandémie de COVID-19. Ils ciblent majoritairement le RBD (Receptor Binding Domain) de la protéine virale Spike, bloquant ainsi l’entrée du virus dans la cellule-cible. Mais certains Nab, moins puissants, visent aussi le domaine NTD (N-Terminal Domain). A l’inverse, certains anticorps dits « facilitants » sont capables de stimuler in vitro l’infection par plusieurs virus (ADE, Antibody-directed Enhancement). Ce mécanisme est notamment dépendant des fonctions Fc effectrices des Nab, et majoritairement observé chez les macrophages et les cellules B.
Des chercheurs américains de l’Université de Duke ont exploré les mécanismes d’ADE in vivo après infection par le SARS-CoV-2. Pour ce faire, ils ont isolé des Nab spécifiques du virus chez un patient COVID-19 convalescent mais aussi chez un autre patient ayant contracté 17 ans auparavant le SARS-CoV. Ils ont d’abord caractérisé ces anticorps in vitro : parmi 463 sélectionnés, 44 sont neutralisants et ciblent le RBD, 10 sont neutralisants et ciblent le NTD.
Concernant la fonction d’ADE, les anti-RBD sont dépendants de la fonction Fc et donc de la présence du récepteur FcgR mais indépendants du récepteur ACE2. En revanche, les anti-NTD non-neutralisants mais capables d’ADE sont indépendants de cette fonction (selon un mécanisme inconnu) mais dépendants de la présence d’ACE2.
Par des approches structurales, ces chercheurs ont montré que les anti-NTD capables d’ADE se fixent sur Spike différemment des autres anticorps. De plus, les anti-RBD et anti-NTD peuvent aussi interagir simultanément avec Spike, ce qui pourrait moduler les fonctions de neutralisation vs ADE.
Malgré cela, un anti-NTD, capable d’ADE (DH1052), peut difficilement annuler les capacités de neutralisation d’un Nab anti-RBD (DH1041) lorsqu’ils sont mélangés avant l’infection par le SARS-CoV-2 in vitro. Bien que les niveaux de ces Ab soient comparables chez 21 patients COVID-19, cela suggère qu’après une infection naturelle, la présence de ces 2 types d’anticorps dans le sang ne fait probablement pas pencher la balance vers l’ADE.
Ils ont ensuite évalué in vivo les effets d’un Nab anti-NTD (DH1050.1), d’un anti-NTD non-neutralisant mais capable d’ADE (DH1052) et de 4 Nab anti-RBD capables d’ADE (DH1041, DH1043, DH1046, DH1047).
Chez la souris, l’administration du DH1052, avant l’infection par le SARS-CoV-2, diminue la sévérité de la maladie ainsi que la réplication virale dans les poumons. Le DH1041, seul ou en combinaison avec le DH1050.1, avant ou après l’infection, a les mêmes effets. Les DH1046 et DH1047 (qui reconnaissant aussi le SARS-CoV) protègent les souris infectées par la souche de chauve-souris WIV1-CoV.
Chez des macaques cynomolgus, l’administration du DH1052, avant l’infection par le SARS-CoV-2, n’accentue pas les signes cliniques comme l’inflammation pulmonaire, quelle que soit la dose. En revanche, les macaques ayant reçu le DH1050.1 montrent une inflammation réduite. Ces 2 anticorps ont pour effet de réduire la réplication virale dans les tractus respiratoires inférieurs et supérieurs. Des effets similaires sont observés avec les anti-RBD. Sur 46 macaques ayant reçu des anticorps capables d’ADE, 3 ont montré des signes d’inflammation plus forte, mais un seul a développé une forme sévère sans que la causalité avec l’anticorps soit établie.
Cette étude montre qu’après une infection par le SARS-CoV-2, nous développons des anticorps qui peuvent avoir des fonctions d’ADE in vitro, mais cela ne s’accompagne pas de formes plus sévères de COVID-19 in vivo. C’est un constat rassurant pour les thérapies par transfert passif de sérum de patients convalescents, qui contiennent des mélanges d’anticorps. Les fonctions Fc effectrices des anticorps pourraient donc réduire la réplication virale in vivo par des mécanismes autres que la neutralisation mais qui restent à définir.
