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Améliorer la réponse cellulaire des vaccins ARNm

L’émergence de variants du SARS-CoV-2, dotés d’une meilleure transmissibilité et d’une relative capacité à échapper aux anticorps neutralisants, remet en question l’efficacité des vaccins actuellement déployés. De plus, de nombreuses souches de coronavirus identifiées chez la chauve-souris laissent présager de futures épidémies. Le développement de vaccins capables de protéger contre l’ensemble de ces souches est donc capital. Ils doivent bien évidemment induire des anticorps neutralisants à large spectre de reconnaissance, mais aussi une immunité cellulaire T CD8 efficace. Plusieurs études montrent que cette immunité est essentielle à la protection contre les SARS-CoV et SARS-CoV-2 et qu’elle cible de nombreuses protéines virales, contrairement à la réponse-anticorps qui vise principalement Spike. Mais là encore, le SARS-CoV-2 peut y échapper par des mutations de protéines présentées par le complexe HLA de classe I.

Des chercheurs américains de l’Université d’Harvard et du MIT (Massachussetts Institute of Technology) ont identifié des peptides viraux intolérants aux mutations, c’est-à-dire conservés entre les diverses souches de coronavirus. Pour cela, ils ont utilisé le SBNA (structure-based network analysis), algorithme qui intègre des données structurales mais aussi d’interactions entre protéines (réseaux). Le principe de cette technologie, déjà éprouvée dans la recherche sur le VIH, est que les domaines permettant à une protéine d’interagir avec de nombreuses autres (« haut réseau ») sont moins tolérants aux mutations. Les variations de séquences apparaissent donc au niveau des domaines à basse capacité de réseau. En plus d’évaluer leurs stabilités respectives, les séquences des peptides identifiés (fragments de protéines) ont été comparées à celles d’autres souches de sarbecovirus, incluant le SARS-CoV, le MERS-CoV, ou les variants actuels.

Le SBNA s’avère plus performant que les analyses classiques, comme la conservation des séquences ou les analyses mutationnelles. Parmi les 14 protéines virales du SARS-CoV-2 analysées, les chercheurs ont montré que muter les résidus à haut réseau de Spike fait perdre au virus sa capacité d’infection in vitro. Par ordinateur, on a identifié 311 peptides issus des 15 protéines à haut réseau qui pourraient être présentés par le complexe HLA-I (18 allèles testés). La majorité (>90%) de ces peptides sont conservés parmi les sarbecovirus et les variants actuels.

Les chercheurs ont ensuite évalué la capacité de ces peptides à induire une réponse T CD8 chez 20 donneurs sains et 30 patients COVID-19 convalescents. Parmi les peptides testés, 56 étaient issus de protéines non structurales (NSP) et 53  issus de protéines structurales et accessoires (SP). Seul le mélange de protéines SP induit une réponse T CD8 forte chez la moitié des patients COVID-19. Sur une cohorte supplémentaire de 23 patients vaccinés (13 Pfizer, 10 Moderna), un mélange de peptides SP spécifiques de Spike induit une réponse T CD8 chez seulement 9 individus, avec une intensité moins forte que chez les patients convalescents. Le constat est le même pour l’activation de cellules T CD8 mémoires.

Les vaccins à ARNm induisent donc une faible immunité T CD8, aspect pourtant essentiel de la réponse immune anti-SARS-CoV-2. Ce travail propose un panel de peptides très conservés parmi toutes les souches de sarbecovirus et qui sont capables d’entraîner une réponse T CD8. En d’autres termes, il fournit un guide pour améliorer l’immunité provoquée par les vaccins face aux variants actuels et futurs, mais aussi pour aider à développer un vaccin anti-sarbecovirus universel.

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