Une « boucle d’activation » : la progression inflammatoire désormais modélisée

Les patients infectés par le SARS-CoV-2 peuvent développer une pneumonie dite sévère, nécessitant une aide respiratoire. Même si ce symptôme ne touche qu’une minorité d’infectés, il est le principal responsable de la mortalité des patients. Différentes observations cliniques suggèrent que la réponse inflammatoire provoquée par l’infection des cellules alvéolaires par le SARS-CoV-2 serait différente de celles occasionnées par d’autres agents infectieux.

Des chercheurs de la faculté de médecine de Feinberg, USA, ont étudié la réponse inflammatoire liée à l’apparition de la pneumonie. Pour cela, ils ont effectué 88 lavages bronchoalvéolaires de patients ayant des problèmes respiratoires liés à une infection par le SARS-CoV-2 et les ont comparés avec 211 lavages récoltés avant et pendant la pandémie de patients présentant des pneumonies liées à d’autres pathogènes. Ils ont complété la comparaison par 42 lavages de patients intubés sans pneumonie.

En analysant ces lavages, ils ont mis en évidence chez les patients, présentant une pneumonie liée au SARS-CoV-2, une augmentation des globules blancs et tout particulièrement en lymphocytes T CD4+, CD8+ ainsi qu’en monocytes au niveau des alvéoles.

En raison des capacités des cellules dendritiques (des cellules monocytaires spécifiques) à interagir avec leur micro-environnement, on a analysé l’expression des gènes de ces cellules. Chez les patients SARS-CoV-2, il a été possible d’observer une tendance à l’augmentation du niveau d’expression de gènes impliqués dans la réponse à l’interféron, cytokine ayant un rôle dans l’augmentation de l’inflammation. On a aussi repéré une augmentation du niveau d’expression des chimiokines CCL7, CCL8 et CCL13, qui sont impliquées quant à elles dans le recrutement d’autres cellules immunitaires vers le site d’infection. Il s’agit du chimiotactisme.

En analysant des lavages faits 48h avant intubation et au minimum 48h après intubation, on a constaté chez les patients COVID-19 la persistance de lymphocytes T, acteurs principaux dans la défense contre le virus. En suivant les données cliniques de patients en rémission infectés par le SARS-CoV-2, il a aussi été possible de mettre en évidence, après intubation, la diminution progressive des réponses interféron-dépendantes et de l’expression des gènes viraux. Ces données suggèrent donc qu’une fois les patients remis, les réponses immunitaires adaptatives diminuent pour revenir à la normale.

Une étude plus détaillée de chaque cellule présente dans les lavages bronchoalvéolaires de 12 patients dans les 48h suivant leur intubation (10 patients COVID-19 avec pneumonie, un patient avec une pneumonie bactérienne et un patient contrôle sans pneumonie) a aussi permis de mettre en évidence une surexpression d’interféron produite par les lymphocytes T chez les patients COVID-19. Mais surtout on a relevé une surexpression de la chimiokine CCL2 au niveau des macrophages présents dans le tissu alvéolaire. Ces macrophages assurent généralement la surveillance du poumon. Par un système de phagocytose, ils sont capables d’éliminer des cellules mortes ou des pathogènes en les absorbant. Ils peuvent aussi libérer des chimiokines pour recruter d’autres cellules immunitaires. Les chercheurs ont ainsi montré que certains macrophages infectés, ceux de la sous-population TRAM2, sur-expriment des gènes codant pour des chimiokines et cytokines importantes dans la réponse lymphocytaire T. Cependant, les macrophages de type TRAM1 non infectés ne sécrètent que des taux normaux de ces mêmes molécules.

Cette étude offre donc une nouvelle hypothèse de la physiopathologie des pneumonies à progression lente COVID-19 :

• Le virus infecterait l’organisme et se répliquerait initialement au sein des cellules épithéliales du nasopharynx, qui expriment des niveaux plus élevés du récepteur ACE2 comparés aux cellules épithéliales des voies respiratoires inférieures.
• Par différents mouvements mécaniques, certains virus gagneraient ensuite les alvéoles pulmonaires.
• Le virus infecterait les cellules épithéliales ainsi que les macrophages (par absorption de cellules épithéliales elles-mêmes infectées) présents au sein des tissus. Une fois infectés, les macrophages vont sur-exprimer plusieurs gènes afin de promouvoir l’inflammation et la migration des lymphocytes T vers le site de l’infection.
• Au niveau des alvéoles infectées, les cellules T vont alors s’activer et produire de l’IFNɣ, ce qui va alors activer à leur tour les macrophages infectés par le SARS-CoV-2 leur donnant leur phénotype de TRAM2, créant ainsi une boucle d’activation.