Réorganiser la recherche de nouvelles molécules anti-COVID

Depuis le début de la pandémie, la recherche biomédicale a fourni des efforts sans précédent pour améliorer la santé des patients et enrayer la progression du SARS-CoV-2. L’incroyable incidence de la COVID-19 a permis de réaliser un nombre d’essais cliniques sans précédent pour d’évaluer l’efficacité de molécules nouvelles et anciennes (repositionnement). Pourtant, peu de traitements ont eu un réel impact sur la mortalité. Comment expliquer ce constat ?

On a compris très tôt que les symptômes de la COVID-19 ressemblaient à d’autres syndromes de détresse respiratoire aiguë et que les formes sévères étaient induites par un dérèglement de la réponse inflammatoire. Les immunomodulateurs et les antiviraux ont donc rapidement été administrés aux patients. Dans l’urgence, le cadre règlementaire des essais cliniques et des études observationnelles n’a pas toujours été respecté : certaines étapes précliniques ont été négligées et les preuves d’efficacité étaient souvent absentes (Hydroxychloroquine, Ivermectin). Les mécanismes d’action et la biodisponibilité in vivo de la plupart des molécules n’étaient pas connus.

Les risques étaient alors multiples : pour la santé des patients, pour la confiance de la population envers la recherche biomédicale et pour les opportunités de traiter les patients avec de meilleurs médicaments.

Du côté des antiviraux, seul le Remdesivir a montré une réelle efficacité mais il n’est même pas sûr qu’il réduise la mortalité. De nombreux immunomodulateurs spécifiques d’un mécanisme précis ont été repositionnés (Anakinra, Tocilizumab), mais chez les cas sévères ils sont moins efficaces que des molécules à large spectre (Dexamethasone, Baricitinib). Nous aurions pu anticiper et gagner du temps : nous savions déjà que de multiples voies inflammatoires étaient dérégulées chez les cas sévères.

Quelles leçons tirer de ces errances ? Nous constatons que notre arsenal de drogues immunomodulatrices et antivirales est pauvre et peu adapté en cas d’émergence de nouveaux pathogènes. Ces dernières décennies, les décisions politiques et économiques ont sévèrement ralenti la découverte de nouvelles drogues. Hors contexte pandémique, nous devons donc nous préparer aux prochaines émergences virales en renforçant :

• le référencement des virus émergents
• le développement des modèles in vivo et in vitro pour étudier les maladies infectieuses
• l’identification de nouvelles drogues pour les virus orphelins
• les efforts pour repositionner des molécules connues
• le ciblage des molécules faciles à administrer (oral).

En contexte pandémique, les drogues repositionnées doivent être mieux ciblées pour les essais cliniques, afin de réduire les risques pour les patients, le temps et les coûts. Il est donc impératif d’avoir :

• des preuves d’efficacité précliniques dans une situation similaire (Remdesivir)
• un profil de sûreté déjà établi et acceptable
• une pharmacocinétique déjà définie
• des preuves de l’activité pharmacodynamique sur la cible.

Pour cela, les cliniciens, virologues, immunologues et pharmaciens doivent collaborer pour choisir les molécules à intégrer dans les essais.

Récemment, de nombreuses recherches ont été redondantes et infructueuses par manque de coordination entre les différents laboratoires. Il est alors nécessaire que les Etats doivent s’impliquer davantage pour favoriser le déploiement de drogues génériques, afin de réduire les coûts et favoriser une distribution globale plus équitable. Une des grandes leçons de cette pandémie est qu’une distribution inégale n’est bénéfique à personne à long terme (voir article sur le nationalisme vaccinal).

De plus, il faut que des accords règlementaires doivent être établis au préalable, afin qu’une revue rapide par les agences de régulation soit suffisante pour sélectionner une molécule en contexte d’urgence.

Enfin, il faudrait créer une institution de coopération internationale pour les scientifiques et cliniciens, ainsi qu’une agence de régulation internationale pour coordonner les essais (comme c’est le cas pour les menaces nucléaires et climatiques). Celle-ci limiterait les thérapies expérimentales risquées pour les patients, optimiserait l’efficacité globale des recherches (répartition des tâches et des coûts), réduirait la désinformation et règlerait les questions d’influences culturelles, sociales ou raciales. Actuellement, les approbations sont délivrées par des agences nationales, ce qui ralentit la distribution de médicaments dans les communautés qui en ont le plus besoin.