Lettre hebdomadaire :
11-17 Janvier 2021
Niveau de difficulté :
Quelles protéines concourent à l’infection ?
Ces 20 dernières années, plusieurs coronavirus ont fait leur apparition. Il s’agit du SARS-CoV-1, apparu en 2002, du MERS-CoV (pour Middle East Respiratory Syndrome) apparu en 2012 et enfin, le SARS-CoV-2 apparu en 2019. Cette rapidité d’évolution offre autant d’occasions de découvrir des inhibiteurs communs de sorte que d’anciennes thérapies pourraient s’avérer efficaces à l’avenir.
Pour comprendre le degré de similarité entre ces 3 souches, une étude internationale a comparé plusieurs virus de cette famille. Dans un premier temps, un pool de protéines communes entre virus a pu être mis en évidence : on a étudié la localisation des protéines virales de structures E, M, N et S, ainsi que 16 autres protéines non structurales codées par une portion du génome viral appelée ORF1ab, au sein d’une lignée cellulaire en les faisant s’exprimer une à la fois. Il a ainsi été possible de localiser au même endroit les protéines conservées entre les 3 virus. Seule la protéine Nsp13 est localisée au niveau du cytoplasme pour les virus SARS et au niveau mitochondrial pour le MERS-CoV.
Cependant il a été possible de mettre en évidence une localisation différente lorsque celles-ci s’expriment naturellement au cours de l’infection, sans être isolées. Cela s’explique certainement parce que ces protéines sont recrutées au niveau des compartiments de réplication virale. Ce résultat a pu être observé pour les 3 virus : la localisation des protéines entre coronavirus serait fortement conservée entre souches.
On a ensuite comparé les interactions entre protéines cellulaires et celles des différents virus. Comme on pouvait s’en douter, le SARS-CoV-1 et SARS-CoV-2 étant plus proches, il a été plus facile de distinguer entre ces deux virus des interactions protéiques communes. Les processus biologiques ciblés par ces protéines semblent donc essentiels et plus susceptibles d’être conservés dans de nouvelles souches. On a toutefois observé des différences de niveau d’interaction pour certaines protéines virales, suggérant un degré de plasticité possible dans le contrôle cellulaire par les coronavirus.
Pour mieux comprendre les mécanismes d’infection du SARS-CoV-2, on a étudié plus particulièrement les protéines cellulaires en perturbant 332 d’entre elles, et notamment ACE2, le récepteur de fixation du SARS-CoV-2, utilisé comme contrôle. Le degré d’infection des cellules a ensuite été mesuré. Plusieurs protéines cellulaires nécessaires à l’infection par le SARS-CoV-2 ont ainsi pu être mise en évidence. La protéine Sigma-1 mais aussi l’interleukine IL-17 et son récepteur IL17RA. Or, l’augmentation d’IL-17, une cytokine pro-inflammatoire, est associée à la sévérité du COVID-19. De plus, d’autres études ont montré que l’inactivation du récepteur IL17RA conduisait à une diminution de l’infection par le SARS-CoV-2. Le relargage du récepteur IL17RA, sous forme soluble dans la circulation, pourrait ainsi jouer le rôle d’appât pour l’IL-17, empêchant ainsi l’activation de sa voie de signalisation et la gravité de la maladie.
On a, par ailleurs, montré qu’en bloquant Tom70, un récepteur mitochondrial dont l’activité antivirale consiste à activer la production d’interférons, on augmente la réplication du virus. En effet, lors de l’infection par SARS-CoV-2, la protéine virale ORF9 va former un complexe avec Tom70, visible par co-localisation, et empêcher ses actions antivirales.
Pour connaître l’impact de composés ciblant les protéines identifiées comme « partenaires du SARS-CoV-2 », on a mesuré l’effet de médicaments parmi ceux prescrits à 738 933 patients américains infectés par ce virus. Ainsi, on a pu évaluer l’effet d’un inhibiteur de PGES-2 (l’Indométacine), interagissant normalement avec la protéine virale Nsp7 conservée entre les 3 souches de coronavirus. Chez une petite cohorte de patients récemment traités par l’Indométacine, on a observé une diminution du risque d’hospitalisation, ouvrant ainsi de grandes perspectives.
La compréhension des mécanismes d’action des coronavirus et l’identification de facteurs protéiques communs essentiels à leur prolifération pourraient donc ouvrir la piste à de nouveaux traitements capables de s’adapter aux mutations que pourraient connaître ces virus à l’avenir.
