Quels sont les facteurs génétiques de la maladie ?

La physiopathologie (dérèglements des fonctions corporelles) des cas critiques de COVID-19 est qualitativement différente des autres. On observe entre autres une hyper-inflammation, une infiltration massive de macrophages dans les poumons et des thromboses, l’ensemble affectant les fonctions pulmonaires. Chez ces patients en détresse respiratoire, les corticostéroïdes (anti-inflammatoires stéroïdiens) offrent un bénéfice thérapeutique substantiel alors que chez les autres patients ils ont tendance à être nuisibles.

Deux composantes biologiques sont liées au risque de mortalité : la sensibilité aux infections virales et la propension à développer une inflammation pulmonaire dérégulée. Ces composantes peuvent être liées à des facteurs héréditaires comme cela a été montré pour d’autres pathologies. Ainsi, des études analysent les nombreuses variations génétiques dans les génomes entiers de nombreux individus afin de faire des corrélations avec certaines particularités physiologiques ou pathologiques. Ces études utilisent des analyses statistiques complexes et spécifiques (randomisation mendélienne…) afin de limiter les erreurs d’interprétation, croisant parfois les données cliniques issues de plusieurs projets différents. Elles ont notamment pour but d’améliorer la prise en charge des patients et de permettre des thérapies personnalisées.

Des chercheurs de l’Université d’Edinburgh ont réalisé l’étude GenOMICC (Genetics Of Mortality In Critical Care) comportant 2 636 patients atteints de COVID-19. On a étudié les données génétiques issues de prélèvements sanguins de 2 244 patients critiques et sous assistance respiratoire. Les résultats de ces analyses ont été comparés avec des groupes contrôles issus d’autres études génétiques sur la population anglaise. La méthode de recrutement assure une large diversité génétique, et aucune association sexuelle ou ethnique n’a été mise en évidence.

Quelles en sont les conclusions ? Cinq gènes sont plus fréquemment mutés dans les cas critiques de COVID-19 :

• 3 gènes sont liés à des processus inflammatoires : DPP9 (chromosome 19), TYK2 (chromosome 19) et CCR2 (chromosome 3).
• 2 gènes sont liés à des réponses antivirales : IFNAR2 (chromosome 21) et OAS1/2/3 (chromosome 12).

Des analyses approfondies (Transcriptome WAS) sur le gène TYK2 suggèrent que plus cette protéine s’exprime, plus l’on est susceptible de développer des formes sévères de COVID-19, ce qui en fait la cible thérapeutique la plus intéressante de cette étude.

De même, les gènes OAS participent à la défense de l’organisme (dégradation de l’ARN viral) et pourraient être ciblés par des inhibiteurs de la phosphodiestérase (PDE-12), efficaces in vitro dans d’autres cas d’infections virales.

Les auteurs suggèrent aussi qu’augmenter l’activité du gène IFNAR2, récepteur aux interférons de type I, tout comme traiter les patients aux interférons de type I pourrait les protéger, mais uniquement s’ils sont traités précocement. On sait déjà que ces traitements appliqués tardivement sont inefficaces.

CCR2 est quant à lui un récepteur impliqué dans la mobilité des macrophages aux sites d’inflammation. Les anticorps anti-CCR2, déjà utilisés pour traiter l’arthrite rhumatoïde, pourraient limiter l’infiltration des macrophages dans les poumons.

Cette étude fournit des informations importantes sur la physiopathologie de la COVID-19 mais permet aussi d’identifier des gènes pertinents pour des traitements. Ainsi, le Baricitinib, un inhibiteur de TYK2 fréquemment utilisé dans le traitement de l’arthrite rhumatoïde, a récemment été inclus dans des essais cliniques pour le traitement de la COVID-19. Les auteurs suggèrent que ces essais devraient être élargis à d’autres composés. Ils ont l’intention d’étendre ces analyses à 35.000 personnes qu’ils recrutent actuellement par le biais du site genomicc.org.