Lettre hebdomadaire :
3-9 Mai 2021
Niveau de difficulté :
L’impact de la mutation D614G
Le SARS-CoV-2 possède un génome composé d’une molécule d’ARN à simple brin. Lorsqu’elle est répliquée par l’enzyme polymérase, pour fabriquer de nouveaux virions, des erreurs de copie peuvent se glisser dans la séquence. Ces erreurs, si elles apportent un avantage sélectif au virus, peuvent être sélectionnées et devenir majoritaires. Tôt dans la pandémie, à partir de la souche d’origine de Wuhan, la mutation D614G est apparue et devenue rapidement majoritaire. Elle confèrerait au virus une plus grande infectivité (voir lettre News-COVID-19.info 23-29 Novembre 2020). Des chercheurs de Boston (Boston Children’s Hospital, Harvard Medical School, Harvard Institutes of Medicine) viennent d’analyser les modifications de structure de la protéine Spike (S) engendrées par la mutation D614G.
Pour cela, ces chercheurs ont réalisé des analyses de cryomicroscopie, leur permettant d’étudier la structure détaillée de la protéine S. On savait déjà qu’elle est trimérique (association de trois protéines) et son domaine RBD (pour « Receptor Binding Domain ») se lie au récepteur ACE2 présent à la surface des cellules. Cette interaction entraîne un large changement de conformation de la protéine S qui permettra la fusion des membranes virale et cellulaire pour l’entrée du virus dans la cellule. Le domaine RBD se présente sous deux états : une conformation « up » où ce domaine est accessible, et une conformation « down » qui rend le domaine RBD inaccessible pour une liaison au récepteur cellulaire ACE2 (voir lettre News-COVID-19.info 4-10 Janvier 2021).
Grâce à cette dernière recherche, on sait maintenant que la mutation D614G n’entraîne pas d’importants réarrangements de la structure mais semble tout d’abord avoir un effet sur la stabilité de la protéine S trimérique. Pour la souche d’origine D614, la distribution des domaines RBD « up » et « down » est de 50%. Cette proportion semble augmentée en faveur du domaine RBD « up », accessible chez le variant G614.
La plus grande stabilité de la protéine S et l’état du domaine RBD, en faveur de la conformation accessible du variant D614G, expliquerait sa plus grande infectivité. La protéine S étant la cible des vaccins, il est primordial de connaître ses mutations clefs et leurs conséquences sur sa structure. L’ensemble des variants circulant aujourd’hui porte cette mutation. Il sera donc essentiel d’en tenir compte dans la conception des vaccins de 2ème génération contre la COVID-19.
