Les anticorps arrivent trop tard chez les cas sévères

Bien que la plupart des cas de COVID-19 soient asymptomatiques ou bénins, certains patients développent des complications respiratoires, vasculaires ou neurologiques. A ce jour, plusieurs études ont fait le lien entre l’issue de la maladie et l’efficacité de la réponse immunitaire. Malgré une réponse des anticorps généralement efficace suivant l’infection par le SARS-CoV-2, certains facteurs menant aux cas sévères ou létaux sont encore mal compris.

Pour approfondir ces questions, des chercheurs de l’Université de Yale ont étudié la production des anticorps de 229 patients (dont 44 non hospitalisés) ayant contracté la COVID-19 entre mars et mai 2020. Cette cohorte a été complétée par 16 patients vaccinés et 105 prélèvements de patients négatifs.

A partir de plus de 300 échantillons au total, l’équipe a mesuré au cours du temps : l’ARN viral (RT-PCR), le taux de cytokines inflammatoires (sous-traité), les populations de cellules immunitaires (cytométrie de flux), et les anticorps (ELISA). La plupart des patients (>95%) avait développé des anticorps anti-Spike ou anti-RBD (Receptor Binding Domain), avec en moyenne un pic à 15 jours après déclaration des symptômes, le pic d’ARN viral se situant entre 11 et 13 jours.

Pour un temps donné, les patients sévères, c’est-à-dire soumis à intubation et caractérisé par des taux élevés de ferritine et de D-dimères etc., montrent les taux les plus élevés d’anticorps IgG anti-Spike, mais non spécifiquement anti-RBD. Les taux observés chez les patients décédés sont légèrement inférieurs, mais supérieurs aux patients modérés. Ces taux élevés sont en revanche associés à une durée d’hospitalisation plus longue, à des taux réduits de cellules T et à des taux élevés de monocytes et éosinophiles (mais pas de cellules B ou Natural Killer). Les chercheurs concluent donc que les anticorps anti-Spike ne permettent pas de contrôler l’issue clinique lors d’une infection naturelle par le SARS-CoV-2.

En observant le suivi longitudinal, on observe que le pic d’IgG anti-Spike (mais non spécifiquement anti-RBD) arrive plus tardivement chez les patients décédés (jusqu’à 20 jours plus tard). Chez les patients qui vont se rétablir, ce pic est précoce et est associé à des taux de cytokines pro-inflammatoires inférieurs, des taux de chimiokines (et autres facteurs de croissance et de réparation) supérieurs, et des taux de cellules T helper supérieurs (pas les cellules B). Tout ceci correspondrait à une « signature de protection » qui se traduit par une meilleure capacité à éliminer le virus. Par des tests de neutralisation in vitro, les chercheurs établissent que 89% des patients ont développé des anticorps neutralisants. En revanche, seulement 6 à 21% ont des niveaux élevés et même semblables à ceux des patients vaccinés, mais supérieurs au reste de la cohorte. Chez les patients guéris, le pic d’anticorps neutralisants est aussi plus élevé et apparaît 9 jours après déclaration des symptômes, mais presque 2 semaines plus tard chez les patients décédés.

D’autres travaux ont montré que la protection contre le SARS-CoV-2 est corrélée à des taux élevés d’anticorps neutralisants ainsi qu’aux différents domaines du virus qu’ils ciblent. Cette étude complète ces données en montrant qu’il existe un intervalle d’environ 2 semaines après déclaration des symptômes, pendant lequel les anticorps neutralisants doivent se développer pour assurer un contrôle efficace de l’infection. Chez les patients décédés, ce développement est tardif et n’est pas corrélé à d’autres facteurs de protection. Les anticorps développés après cet intervalle sont incapables d’éliminer le virus, peut-être parce que celui-ci s’est installé dans des tissus privilégiés ou que ces anticorps favorisent une progression pathologique via leur domaine Fc. Par extension, cette étude suggère aussi que pour qu’elles soient efficaces, les thérapies par anticorps doivent être administrées dans les 2 semaines après la déclaration des symptômes.