La recherche fondamentale au service de la vaccination

 Les vaccins ont pour but de prévenir la mort et les invalidités provoquées par un agent pathogène. Leur développement est long et difficile, principalement car il doit être administré de manière sûre à des personnes en bonne santé. Voilà pourquoi il n’existe pas de vaccin contre la plupart des maladies. Si la mise sur le marché d’un vaccin prend en moyenne 10 à 15 ans, il n’a fallu toutefois que 11 mois pour délivrer des vaccins contre la COVID-19.

Or, ce développement rapide s’appuie sur des années de recherches fondamentales en amont. En particulier, celles de Watson et Crick qui décrivaient, il y a 60 ans, que l’ADN est transcrit en ARNm pour être ensuite traduit en protéine. On a ensuite découvert, il y a 30 ans, qu’introduire de l’ADN ou de l’ARN dans une cellule permettait d’exprimer la protéine codée par la séquence d’acide nucléique. Peu après, on a compris que ces protéines pouvaient induire des réponses immunitaires protectrices. L’idée des vaccins à ADN avait donc germé, mais leur développement a été freiné. Non seulement cela comportait des risques d’intégration dans le génome et donc de cancer, mais encore il apparaissait difficile de le transporter jusqu’au noyau de la cellule.

Les vaccins à ARN évitaient cela, mais étaient sujets à des problèmes de stabilité. A ce sujet, les recherches de Katalin Kariko et Drew Weissman sur les ARN messagers (ARNm) ont constitué une avancée majeure. Elles ont permis d’éviter que l’immunité innée ne reconnaisse ces ARNm « étrangers », ce qui engendre un processus inflammatoire qui finirait par détruire la cellule. On observait des chocs systémiques chez l’animal. De plus, d’autres mécanismes cellulaires reconnaissent aussi cet ARN et inhibaient la synthèse de la protéine. Pourtant, une réaction biochimique subtile permet aux ARN de transfert et ribosomiques, abondants et essentiels pour le fonctionnement d’une cellule, de ne pas être reconnus par ces mécanismes : l’uridine, un des composants de l’ARN, est alors modifiée en pseudouridine. Katalin Kariko et Drew Weissman ont donc appliqué cette modification à l’ARN vaccinal, augmentant ainsi de 1 000 fois l’expression de la protéine et sa stabilité.

La seconde avancée majeure, menée par d’autres équipes, a été d’utiliser des nanoparticules lipidiques pour délivrer l’ARNm dans la cellule sans qu’il soit dégradé. En 2017, cette approche s’était montrée efficace et sûre pour des vaccinations antigrippales. On a montré peu après qu’elles ciblaient efficacement les lymphocytes TCD4 helper, ce qui a eu pour effet d’augmenter les réponses anticorps et mémoire.

Nous avons eu beaucoup de chance que ces avancées aient lieu avant la pandémie car elles ont permis de délivrer avec succès des vaccins sûrs et très efficaces (Moderna, Pfizer). Cela ouvre aussi la voie pour d’autres vaccinations ou thérapies personnalisées. Nous sommes extrêmement redevables envers la persévérance de Katalin Kariko et Drew Weissman car une subtile modification d’acide nucléique a permis de sauver des millions de vies. Au-delà, il s’agit d’un nouvel exemple concret des implications cliniques de la recherche fondamentale.