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Vulgarisation scientifique des avancées de la recherche sur la COVID-19

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Des macrophages profibrotiques conduiraient à la détresse respiratoire

Environ 5% des patients COVID-19 développent un syndrome de détresse respiratoire aigüe (ARDS) dont les mécanismes sont encore mal connus. Le développement des autres cas d’ARDS se déroule en 3 étapes : l’endommagement de la barrière alvéolaire et l’apparition d’œdèmes pulmonaires, la prolifération des cellules épithéliales pour restaurer cette barrière, puis, chez certains patients, une phase de fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) associée à une détresse respiratoire et une mortalité élevée. Ces étapes sont régulées par différents sous-types de macrophages.

De plus, les cas sévères de COVID-19 sont associés à une hyper-inflammation dont les monocytes et les macrophages sont les principaux médiateurs. Des chercheurs allemands de l’université de la Charité-Berlin ont cherché à connaître leur rôle dans l’ARDS COVID-19. Pour cela, ils ont isolé et analysé, par plusieurs approches intégratives (génétique, protéomique et imagerie), les cellules issues des fluides broncho-alvéolaires de 2 cohortes de patients COVID-19 sévères avec ARDS.

L’analyse des tissus montre des dommages alvéolaires importants, des réponses fibroprolifératives et des signes de pneumonie. On note un enrichissement marqué de monocytes et macrophages (en particulier CD163+). L’ARN du SARS-CoV-2 est détecté principalement dans ces cellules. On identifie six populations différentes, toutes spécifiquement liées à l’endommagement des tissus et à leur réparation. Durant les premiers stades de l’ARDS, certaines populations dominent dans les compartiments alvéolaires (FCN-1-Monocytes, Mono-Mᵠ, CD163/LGMN-Mᵠ), puis sont progressivement remplacées par d’autres dans les stades avancés (AMᵠ1, AMᵠ2).

Au niveau génétique, ces chercheurs montrent que les CD163/LGMN-Mᵠ ont un profil proche de celui des macrophages à l’origine des FPI (gènes SPP1, TGFB1, LGMN, CCL18). Durant le développement de l’ARDS, ces macrophages interagissent de plus en plus avec les fibroblastes pulmonaires, ce qui est très marqué pour les cas fatals de COVID-19. Ces macrophages sont localisés aux mêmes endroits que le collagène produit par les fibroblastes qui s’accumule, l’ensemble constituant un milieu propice au développement de fibroses. On observe une consolidation et une réticulation progressive, signe d’une ARDS fibroproliférative (cicatrisation hypertrophique) où les tissus pulmonaires se remodèlent, ce qui altère la ventilation.

Pour conclure, les chercheurs ont infecté in vitro des monocytes (issus de patients sains) par le SARS-CoV-2. Les résultats montrent que le SARS-CoV-2, mais pas l’Influenza A, induit dans ces cellules un programme de différenciation identique à celui des macrophages liés aux FPI.

Ce travail nous éclaire donc sur les mécanismes pathologiques de l’ARDS lié aux cas sévères de COVID-19. Lors de la cicatrisation des dommages pulmonaires liés à l’infection, certains sous-types de macrophages colonisent les poumons. Ils peuvent être directement reprogrammés par le SARS-CoV-2 vers un processus profibrotique. Chez certains patients, ils deviennent peu à peu prédominants, vont sécréter des facteurs spécifiques (TGF-ᵠ) et provoquer l’expansion des fibroblastes et la sécrétion anormale de collagène, pour finalement remodeler les tissus pulmonaires et donc altérer la respiration. A la différence des FPI qui sont progressives et irréversibles, les fibroses liées au COVID-19 sont plus rapides et partiellement réversibles, mais plus mortelles. Ces macrophages CD163/LGMN-Mᵠ pourraient donc servir de biomarqueurs pour anticiper le développement d’ARDS COVID-19 et permettre de traiter les patients avec des antifibrotiques. 

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