Comment les convergences renforcent le virus

Au début de la pandémie, le SARS-CoV-2 a infecté une population qui n’avait jamais rencontré de virus proche et qui ne lui opposait donc aucun anticorps adapté. S’il est devenu plus transmissible, c’est en raison des mutations D416G (dans Spike) et P323L (dans la polymérase) qui sont rapidement apparues.

Un an après, 3 lignées ont émergé en même temps sur différents continents avec en commun la mutation 501Y : Alpha (B.1.1.7), Bêta (B.1.351), Gamma (P.1). Cependant, ces lignées ont convergé vers certaines mutations d’adaptation qui ont modulé les propriétés du virus, comme la délétion de 3 acides aminés dans la protéine nsp6 qui semble diminuer la sensibilité aux interférons ou E484K, K417T et L18F dans Spike qui modulent sa transmissibilité ou sa capacité d’échappement aux anticorps neutralisants. Selon les combinaisons, les effets de ces 5 mutations ont été amplifiés ou annulés. Mais comment d’autres mutations convergentes sont-elles apparues ?

Des chercheurs américains et sud-africains (universités de Temple, de Washington et de KwaZulu-Natal) ont réalisé une étude phylogénétique des lignées Alpha, Bêta et Gamma (base de données GISAID) afin d’évaluer la fréquence d’apparition des mutations dans le temps, mais aussi d’identifier celles qui ont contribué à l’adaptation du SARS-CoV-2.

• Il apparaît vers novembre 2020, soit 11 mois après le début de la pandémie, qu’une pression de sélection marquée a engendré une évolution du génome viral. Les chercheurs ont identifé 37 signatures mutationnelles (des mutations apparaissant à des sites précis du génome) qui suggèrent que les 3 lignées ont émergé après ces évènements.
• De novembre 2020 à mars 2021, 151 autres signatures mutationnelles sont apparues à divers endroits du génome, dont 22 montrent fortement que ces lignées continuent d’évoluer sous pression de sélection. 17 signatures montrent clairement des motifs de convergence : les 3 lignées mutent sur les mêmes sites du génome, certaines mutations sont même identiques chez certains variants. Les 129 autres signatures suggèrent que les 3 lignées continuent d’accumuler des mutations qui contribuent à conférer aux différents variants les mêmes propriétés d’échappement ou de transmissibilité.
• De mars à juin 2021, 29 mutations ont convergé parmi les lignées et certaines se sont d’ailleurs rapidement propagées dans le monde (890D dans NSP3 ; 26S, 716I, 1027I, 1118H, 1176F dans Spike ; 171L dans ORF3). Cela prouve qu’elles continuent de conférer des avantages sélectifs au virus, en combinaison avec les précédentes mutations.

Les auteurs proposent finalement une « méta-signature » de convergence, qui regroupe au total 35 sites (19 dans Spike) pour les 3 lignées. Avant mars 2021, la lignée Alpha portait 10 mutations incluses dans cette signature, Bêta en portait 13 et Gamma 11. En juin 2021, les 3 lignées ont accumulé 3 mutations communes supplémentaires et incluses dans cette signature. Certaines lignées autres que 501Y (B.1.620, B.1.621, B.1.526) commencent même aujourd’hui à accumuler des mutations incluses dans cette méta-signature. Par exemple, la lignée B.1.620 (Lituanie), considérée comme non préoccupante, porte 10 mutations incluses dans la signature, suggérant qu’elle est en train d’évoluer pour atteindre une forme virale équivalente aux lignées 501Y.

La lignée 501Y continue donc d’évoluer, probablement jusqu’à ce qu’elle atteigne une convergence globale : à terme, un variant portera des mutations précises sur chacun des 35 sites de la méta-signature, lui conférant une forme virale optimale (réplication, transmissibilité, capacité d’échappement maximale). Cela pourrait représenter un problème bien plus grave que ce que nous connaissons actuellement. Les auteurs soulignent néanmoins que plusieurs approches in vitro pourraient aider à évaluer sa dangerosité mais aussi à s’y préparer.