Comment empêcher les pathologies cardiaques liées à la COVID-19 ?

L’infection par le SARS-CoV-2 provoque des lésions ou des anomalies cardiaques chez 20 à 30% des patients hospitalisés et augmente le risque de mortalité chez ceux ayant des antécédents cardiaques. Ces mécanismes sont malheureusement mal connus. Parmi les pistes à suivre, on sait que certaines cytokines pro-inflammatoires comme le TNF (Tumor Necrosis Factor), dont les taux sont très élevés lors de l’hyper-inflammation des cas sévères de COVID-19, sont capables d’induire des pathologies cardiaques. L’hyper-inflammation peut aussi provoquer des chocs septiques avec présence de produits bactériens dans le sang, qui sont connus pour entraîner des dysfonctionnements cardiaques.

Des chercheurs australiens (Berghofer Medical Research Institute) viennent d’identifier les acteurs qui régulent les fonctions cardiaques spécifiquement ciblées par l’hyper-inflammation liée à la COVID-19.

Ils ont utilisé un modèle d’organoïdes (culture cellulaire en 3D mimant l’organisation cellulaire physiologique) élaboré à partir de cellules souches cardiaques, de cellules endothéliales (situées à l’intérieur des vaisseaux sanguins) et de péricytes (situées sous l’endothélium). En les comparant aux prélèvements sanguins de patients COVID-19, ils ont testé des mélanges de cytokines permettant de reproduire au mieux les conditions de l’orage de cytokines survenant lors de l’hyper-inflammation. Pour en évaluer les effets, ils ont réalisé des analyses dites « haut débit » des protéines phosphorylées (phosphoprotéomiques) et de séquençage des gènes exprimés (single nuclei RNA-seq).

Les résultats montrent que le mélange « CS » [cytokine storm, IFNg+IL-1+poly(I :C)] provoque une altération de la fonction diastolique : quand le cœur se relâche entre deux contractions et se remplit de sang, le temps de relaxation augmente de 20 à 50%. Le TNF induit quant à lui une dysfonction systolique, c’est-à-dire lors de la contraction du cœur. Cela correspond aux observations cliniques et valide la pertinence du modèle. Au niveau moléculaire, le CS provoque une forte régulation de STAT1 et du régulateur épigénétique BRD4 (bromodomain 4). La serpine1, qui bloque la dissolution des caillots sanguins, est surexprimée de 2,8 fois dans le cœur, rappelant les micro-thromboses cardiaques observées chez près d’un tiers des patients décédés de COVID-19.

Quelles sont dès lors les perspectives thérapeutiques ? Après avoir évalué les effets de plusieurs composés, les chercheurs ont montré que les inhibiteurs de Bromodomain Extra-Terminal (BETi) bloquent efficacement tous ces effets du CS. Les BETi réduisent l’expression de ACE2 (récepteur du SARS-CoV-2) et donc l’infection de cellules cardiaques. Dans des modèles de souris, l’inhibiteur INCB054329 (le plus efficace) bloque les dysfonctionnements cardiaques induits par le SARS-CoV-2. On observe également cet effet mais avec des prélèvements sanguins de patients COVID-19 (contenant des doses élevées des cytokines pro-inflammatoires) ou avec des lipopolysaccharides (LPS, composants bactériens provoquant de fortes inflammations).

Cependant, certains BETi provoquent des effets secondaires, mais d’autres, comme l’Apabetalone qui se montre efficace dans cette étude, ont un profil de sureté clinique déjà établi et sont en cours de développement. Ces molécules sont prometteuses pour traiter les anomalies cardiaques liés au COVID-19 mais aussi liées à d’autres maladies avec inflammation chronique comme le diabète et l’obésité.