Bloquer la suractivation de l’inflammation

La pandémie de COVID-19 causée par le SARS-CoV-2 affecte des millions de personnes à travers le monde, que ce soit en termes de santé ou d’économie. Une des priorités est donc la recherche d’un traitement efficace. Dans la progression des cas sévères, on assiste à une première phase d’augmentation de la charge virale, suivie d’une deuxième phase caractérisée par une augmentation de l’inflammation : La réduire est donc nécessaire pour éviter que les cas sévères soient fatals.

Il y a a priori différentes façons d’éviter cette surréaction. Des essais cliniques sont ainsi actuellement en cours pour analyser l’effet de cytokines et molécules anti-inflammatoires. Bloquer les molécules pro-inflammatoires pourrait également être une solution, mais l’inhibition d’une seule cytokine n’est pas suffisante puisque de nombreuses voies biologiques sont impliquées dans la réponse inflammatoire. Enfin, bloquer l’expression des gènes provoquant la réponse inflammatoire à l’infection est une piste thérapeutique intéressante.

C’est celle-ci que l’on a récemment étudiée. L’enzyme de l’hôte topoisomérase 1 (TOP1) permet en effet l’activation des gènes pro-inflammatoires en réponse aux infections virales et bactériennes. Des chercheurs de la Faculté de Médecine new-yorkaise Mount Sinai, de l’Université du Kansas, USA, et de l’Université de Hong Kong ont montré in vivo que l’administration thérapeutique d’un inhibiteur de TOP1 permet de réduire la mortalité.

Ces chercheurs ont réalisé des analyses du transcriptome (expression des gènes) et de l’épigénome (transformation biochimique des gènes permettant la modulation de leur expression). L’infection des cellules par le SARS-CoV-2 entraînerait des modifications épigénétiques et donc de l’activité des gènes, induisant l’expression de gènes pro-inflammatoires régulés par des facteurs de transcription spécifiques. Ils ont observé que parmi ces facteurs se trouve TOP1. Ils ont montré in vitro qu’inhiber la protéine TOP1 permettait de réduire l’expression des gènes pro-inflammatoires.

La molécule Topotecan a ensuite été testée comme inhibiteur de TOP1 dans des cellules infectées. Contrairement au Remdesivir, antiviral utilisé dans le traitement du SARS-CoV-2, le Topotecan n’empêche pas la réplication virale mais agit uniquement sur l’inhibition des gènes de l’hôte.

Les scientifiques ont ensuite testé l’effet de cette molécule in vivo, tout d’abord chez les hamsters, modèle d’infection par le SARS-CoV-2. Les animaux ont été traités à 24h et 48h après l’infection. On a ensuite prélevé leurs poumons 4 à 6 jours après l’infection pour réaliser des études transcriptomiques et histologiques. Chez les animaux non traités, on a constaté une destruction des alvéoles pulmonaires, la mort des cellules épithéliales, une infiltration massive de cellules immunitaires et l’expression de molécules pro-inflammatoires. En revanche, chez les hamsters traités avec le Topotecan, même à faible dose, on a observé une diminution des dommages tissulaires.

Ce traitement a enfin été évalué chez un modèle animal complémentaire, celui des souris transgéniques exprimant le récepteur cellulaire ACE2 humain (permettant l’entrée du virus dans la cellule) et mimant les cas sévères de COVID-19. Les chercheurs ont ainsi montré sur ces souris que le traitement inhibe la sur-inflammation et augmente la survie.