Activer la phospholipidose pour bloquer le SARS-CoV-2

Face à l’urgence de la pandémie et en l’absence de traitement spécifique, on a cherché à utiliser des molécules déjà connues. A ce jour, plus de 1974 molécules montreraient une efficacité anti-SARS-CoV-2 in vitro. En particulier, les molécules ciblant les récepteurs sigma (chloroquine, haloperidol, clemastine, PB28) modulent l’infection virale mais leurs mécanismes d’action restent évasifs. Ce nombre apparaît optimiste car de nombreuses molécules ont des structures très différentes. Un consortium de chercheurs (Université Californienne de San Francisco, Institut Pasteur de Paris, Novartis) s’est donc penché sur ces questions.

Tout d’abord, ils ont évalué l’activité antivirale de plus de 50 molécules. Il apparaît que les plus efficaces (amiodarone, sertraline, tamoxifen) sont toutes de nature cationique et hydrophobe (Cationic Amphiphilic Drugs, CAD). Les CAD (comme d’autres molécules) provoquent la phospholipidose, c’est-à-dire une rupture de l’homéostasie lipidique des cellules et une accumulation de phospholipides dans les tissus. Or, ces mécanismes physiologiques sont essentiels pour la réplication de nombreux virus, dont le SARS-CoV-2.

Ils ont établi ensuite que parmi 19 CAD et analogues, par ailleurs décrites comme molécules antivirales, toutes induisent la phospholipidose sans forcément lier les récepteurs sigma. De plus, 4 autres molécules connues pour induire la phospholipidose (dont 1 non-CAD) réduisent la réplication du SARS-CoV-2 in vitro, ce qui n’était pas connu. En faisant varier les doses de chaque molécule, il apparaît que l’activité antivirale est nettement corrélée à la capacité à induire la phospholipidose, et que ces deux activités opèrent au sein d’une même cellule et en même temps.

Les chercheurs ont conclu que parmi 310 molécules ayant par ailleurs montré une efficacité antivirale (lors de 12 études, en particulier ReFRAME et NCATS), les molécules efficaces sont toutes des CAD et leur activité antivirale repose sur leur capacité à induire la phospholipidose. Toutefois, les 4 molécules les plus efficaces in vitro (amiodarone, sertraline, PB28 et tamoxifen) montrent un faible effet antiviral chez la souris, même à dose élevée, et on n’observe aucune phospholipidose dans les poumons. Il faudrait probablement administrer ces substances plus longtemps, ce qui risque d’être toxique pour les cellules.

Habituellement considérée comme un effet secondaire, la phospholipidose est encore mal comprise. Mais l’efficacité antivirale in vitro de la majorité des molécules déjà connues et réutilisées contre le SARS-CoV-2 repose sur leur capacité à induire ce mécanisme, qu’elles soient CAD ou non (azithromycin). Malheureusement, celles évaluées dans ce travail ne sont pas transférables in vivo car les doses d’efficacité antivirale sont différentes de celles où la phospholipidose apparaît.

Ce travail indique en revanche qu’il faut systématiquement tester la phospholipidose lors du screening de molécules anti-SARS-CoV-2 car un nombre important de composés ont été engagés lors d’essais cliniques alors qu’ils n’ont pas de réel effet antiviral. Le détail de ces mécanismes doit donc être approfondi pour mieux cibler les molécules.