Lettre hebdomadaire :
7-13 décembre 2020
Niveau de difficulté :
Un nouveau traitement de la COVID-19 ?
L’infection au Sars-CoV-2 peut provoquer un large éventail de signes cliniques allant d’individus asymptomatiques jusqu’à des cas sévères pouvant mener à la mort. Ces derniers présentent une forte fièvre, une toux sèche, une pneumonie et inflammation des poumons. Ces signes cliniques sont notamment dus à une réponse inflammatoire importante, causée par l’ensemble du système immunitaire. On retrouve en effet dans le sérum de ces individus des cytokines et chimiokines pro-inflammatoires comme, par exemple l’Interféron gamma, le TNFα, ou différentes Interleukines (IL) : on parle alors d’orage cytokinique.
Durant cette réponse inflammatoire, les Janus Kinases (JAK) jouent un rôle important : ce sont des protéines cellulaires qui servent de relais aux messages pro-inflammatoires. Par conséquent, l’utilisation de thérapeutiques ciblant les protéines JAK peuvent diminuer la sévérité de la maladie en limitant la synthèse de cytokines. Le Baricitinib est un traitement utilisé dans l’arthrite rhumatoïde connu pour inhiber les protéines JAK. Ce traitement a donc un effet anti-inflammatoire. De plus, il a été montré, par modélisation et tests in vitro, que le Baricitinib permettrait d’inhiber certains mécanismes d’entrée du virus dans la cellule et donc de diminuer la charge virale.
Les primates non-humains, les singes, sont un modèle d’infection et de suivi de la maladie (pathogénèse) COVID-19. C’est pourquoi, des chercheurs de l’Université d’Atlanta ont analysé sur des macaques les effets immunologiques et virologiques du Baricitinib comme traitement de la COVID-19. Pour cela, les singes ont été infectés avec le Sars-CoV-2, puis certains ont ensuite été traités avec le Baricitinib. Certains l’ont été chaque jour 48h après infection, et d’autres non.
Comme l’indique la figure ci-dessous :
Les premiers résultats montrent que le Baricitinib est bien toléré par les macaques, sans aucun signe de pathologie dû au traitement comparé à ceux non traités. Chaque jour, l’état de santé des macaques est surveillé par des vétérinaires (perte d’appétit, postures, agitation, taux d’oxygène, …). Les charges virales ont été évaluées à partir d’écouvillonnages nasopharyngés et lavages bronchoalvéolaires. Aucune différence n’a été observée chez les macaques traités et non traités, ce qui signifie que le traitement ne permet pas de diminuer la réplication du virus dans les cellules, contrairement aux modélisations qui avaient été réalisées auparavant.
Cependant, si les charges virales sont bien les mêmes dans les 2 groupes, les effets pathologiques du virus sont très distincts. On a en effet surveillé la pathologie et l’inflammation pulmonaire. Pour cela, on a réalisé des radiographies des poumons des macaques et évalué l’œdème pulmonaire. Seul, un des macaques non traités par le Baricitinib a été atteint d’une pneumonie sévère. Les marqueurs inflammatoires ont été mesurés dans le plasma des animaux, notamment la ferritine et la protéine C Réactive. Ces derniers sont des marqueurs de cas sévères de COVID-19 chez l’homme. Ces marqueurs apparaissent plus élevés chez les animaux non traités par le Baricitinib. De plus, le traitement diminue le recrutement des polynucléaires neutrophiles et des macrophages au niveau des alvéoles pulmonaires. Enfin, les poumons ont été disséqués après euthanasie des animaux, dix ou onze jours après infection par le virus. Les poumons des macaques traités sont moins atteints que ceux des non-traités. Dans l’ensemble, ces données suggèrent un effet thérapeutique du Baricitinib dans la diminution de l’inflammation et de la pathologie des poumons.
Les chercheurs ont également analysé l’expression des gènes des cellules pulmonaires par séquençage. Les résultats montrent que les gènes de l’inflammation sont moins activés chez les macaques traités : on observe une diminution de l’expression des gènes codant les cytokines pro-inflammatoires. Néanmoins, le traitement laisserait intacte la réponse immunitaire antivirale innée.
Enfin, on s’est intéressé à la réponse immunitaire cellulaire adaptative dans les lavages bronchoalvéolaires. On a ainsi déterminé que la réponse Lymphocyte T (LT) CD4+ et CD8+ est réduite chez les macaques traités.
On peut résumer les résultats de ces expériences de la façon suivante :
En conclusion, le traitement Baricitinib est bien toléré chez les macaques à des doses correspondantes à celles de l’homme. Le traitement a permis de réduire la pathologie pulmonaire et l’inflammation médiée par les cytokines, mais sans réduire la réponse immunitaire innée. Pour cette étude, il faut toutefois garder à l’esprit que l’effectif de macaques est très réduit et que le traitement est administré 48h après l’infection au Sars-CoV-2. On peut alors se demander quelle serait son efficacité s’il était administré à des patients ayant une maladie plus sévère.
