Lettre hebdomadaire :
10-16 Mai 2021
Niveau de difficulté :
Des nouvelles cibles sur Spike
- S1 qui comprend notamment le domaine N-terminal (NTD) et le domaine RBD (Binding domain Receptor) permettant la liaison au récepteur cellulaire ACE2.
- S2 qui comprend le peptide de fusion et des régions répétées HR1 et HR2. Le peptide de fusion est responsable du mélange des membranes virales et cellulaires pour l’entrée du virus dans la cellule.
Pour le développement des vaccins et d’anticorps thérapeutiques, les scientifiques se sont principalement intéressés aux anticorps neutralisants ciblant le domaine RBD de la protéine S. Mais des études sur d’autres coronavirus ont pu montrer l’existence d’anticorps neutralisants ciblant d’autres régions (épitopes) de la protéine S. Des chercheurs du Cancer Research Center de Seattle ont établi une cartographie de tous les épitopes la protéine S, en dehors du domaine RBD, ciblés par les anticorps neutralisants afin de surveiller l’apparition de mutations dans ces régions particulièrement sensibles.
Pour cela, ces chercheurs ont utilisé une méthode qu’ils avaient développée pour l’étude des mutations du VIH qui permettent l’échappement à des anticorps monoclonaux, c’est-à-dire celles qui rendent le virus insensible à ces derniers. Cette technique permet de déterminer les mutations d’échappement dans les régions ciblées par les anticorps étudiés. Un répertoire de plus de 24 000 peptides de 31 acides aminés a été créé, couvrant l’ensemble de la séquence de la protéine S du SARS-CoV-2. On a collecté le sérum (qui contient les anticorps) de 18 patients infectés par le SARS-CoV-2 à 30 et 60 jours après les premiers symptômes. Les scientifiques ont ainsi pu observer les peptides et donc les régions liées par les anticorps du sérum des patients. À part la région RBD, il apparaît que 2 autres domaines de la protéine S sont particulièrement ciblés par les anticorps : le peptide de fusion et le domaine HR2, situés dans la sous-unité S2. Ils ont également testé la neutralisation de particules virales SARS-CoV-2 par des anticorps ciblant ces 2 régions.
Ces chercheurs ont ensuite étudié l’effet des mutations sur la liaison aux anticorps. Il apparaît que l’impact des mutations est très hétérogène selon les patients. Ils ont sélectionné les 20 mutations les plus communes dans les variants circulants actuellement, comme la mutation N501Y partagée par les variants anglais, sud-africain et brésilien, ou la mutation E484K du sud-africain et du brésilien. Ces mutations ne concernent pas les domaines, peptide de fusion et HR2, ciblés par les anticorps. Toutefois, des études ont pu montrer que des mutations sur des acides aminés n’étant pas en contact direct avec les anticorps peuvent avoir un impact sur leur liaison, via l’introduction d’acides aminés chargés ou encombrants. Les chercheurs ont observé que ces mutations ont peu ou pas d’impact sur la liaison des anticorps des patients.
Ces 2 régions pourraient donc être de nouvelles cibles pour le développement de nouveaux vaccins, en particulier la région du peptide de fusion, car elle est hautement conservée entre les coronavirus, ce qui diminue le risque d’apparition de mutants d’échappement.
